PHWR 질병관리청 공식학술지
주간 건강과 질병(Public Health Weekly Report)

홍역(measles)은 전염성이 아주 강한 급성 감염병으로 홍역 바이러스(measles morbillivirus)에 의해 발생한다. 홍역 바이러스는 전염성이 있는 호흡기 분비물 등 비말에 직접 접촉함으로써 전파되거나 드물게는 공기감염으로 전파되며, 감수성이 있는 사람이 노출되었을 때 90% 이상에서 감염될 정도로 전염력이 매우 강하다[1]. 홍역은 인간이 유일한 숙주로 알려져 있으며, 발진 발생일 기준으로 4일 전부터 4일 후까지 바이러스의 전파가 가능하다.

홍역 바이러스는 Paramyxoviridae과의 Morbillivirus속에 속하며, 게놈(genome)은 약 15.9 kb 크기의 음성 단일 가닥(single stranded [-]) 선형 RNA이다[2]. 홍역 바이러스는 6개의 구조 단백질(N, P, M, F, H, L)과 2개의 비구조 단백질(C, V)로 구성되어 있다. N (nucleocapsid) 단백질은 유전자의 다양성으로 인해 홍역 바이러스의 유전형을 구분하는데 이용되는데, 450개 뉴클레오티드 서열(N450)에 따라 8가지(A–H)의 계통군에서 24개(A, B1-3, C1-2, D1-11, E, F, G1-3, H1-2)의 유전형(genotype)으로 구분된다[1]. 분석된 N450 염기서열은 세계보건기구(World Health Organization, WHO)와 영국보건안전국(UK Health Security Agency)에서 관리하는 홍역 유전자 감시정보(홍역 뉴클레오티드 감시 데이터베이스, Measles Nucleotide Surveillance, MeaNS)에 등록하고 있으며, 전 세계에서 발생한 홍역 바이러스의 유전자 염기서열과 상동성 분석을 통해 근연관계를 확인하는 데 활용되고 있다[2].

우리나라는 2014년 WHO로부터 홍역 퇴치국가로 인증받았으며, 현재 홍역 퇴치인증국의 지위를 유지하고 있다[3]. 홍역 퇴치국가로 인증받기 위해서는 토착화된 바이러스에 의한 감염이 없어야 하며 해외유입 바이러스에 의한 감염이라 할지라도 같은 바이러스가 1년 이상 유행이 지속되면 토착화된 바이러스로 간주된다[4]. 따라서 해외유입에 의해 국내 홍역 환자가 발생하였을 경우 1년 이내 유행을 종식함과 동시에 바이러스가 해외로부터 유입되었음을 증명하는 것이 중요하다. 현재 해외 여러 국가에서 홍역이 여전히 발생하고 있고, 주변 국가들에서 홍역이 유입된 사례가 꾸준히 보고되고 있다. 따라서 우리나라는 홍역 퇴치국가 지위 유지를 위해 상시적인 감시와 진단체계 유지가 필요하다. 본 글에서는 세계적인 홍역 발생 현황과 개선된 홍역 바이러스의 분자유전학적 근연관계 분석 결과를 소개하고자 한다.

1. 최근 해외 발생 상황 및 유전형 분포

코로나19의 유행 이후 전 세계적으로 홍역 환자의 발생이 일시적으로 감소하였다. 2021년 제9차 WHO 서태평양지역 백신예방 가능한 질병(vaccine preventable diseases) 실험실 네트워크 회의에 따르면 코로나19의 유행으로 인해 홍역 의심 환자의 의료시설 방문 기피, 의료기관 운영 축소 등으로 환자 발생 보고가 누락되었거나 병원체 감시가 정상적으로 작동하지 않아 홍역 발생 사례가 감소한 것이라고 보고하였다. 또한 WHO와 국제연합아동기금(United Nations International Children’s Emergency Fund, UNICEF)은 세계적으로 홍역 대유행의 조건들이 형성되고 있어 향후 홍역 대유행 가능성이 있으므로 백신접종 강화, 신속한 진단검사와 대응체계를 유지하여 집단발생에 대한 대비가 필요하다고 하였다[5].

WHO와 UNICEF는 2022년 4월에 아프리카 및 동지중해 지역 중심으로 홍역 환자가 전년 동 기간(2022년 1–2월) 대비 79% 급증하였으며, 전 세계 어린이들 사이에 홍역 대유행이 다가올 조건(perfect storm)이 갖춰졌다는 경고문을 발표하였다[6]. 실제적으로 2022년 상반기에는 서태평양 지역(중국, 말레이시아, 필리핀 등)에서 622건의 확진 사례가 보고되었으며[7], 아메리카 지역(브라질, 미국 등)에서 55건의 확진 사례가 보고되었다[8]. 아프리카 지역의 경우 카메룬 1,387건, 콩고 6,528건, 콩고민주공화국 4,735건, 에티오피아 3,852건, 리비아 5,528건 등의 대규모 확진 사례가 보고되었다[9].

세계적으로 지난 10년간의 홍역 유전자 감시정보(MeaNS)에 등록된 홍역 바이러스 유전형은 B3, D4, D6, D8, D9, G3, H1 형(type)의 7가지였다. 2021년 이후에는 B3와 D8 두 종류의 유전형만 검출되고 있고 2022년에도 동일한 유전형만 확인이 되고 있다. 2022년 1월부터 7월까지 홍역 환자에서 검출된 바이러스의 유전자를 분석한 결과 총 295건 중 B3형 193건, D8형 102건으로 두 가지 유전형만 확인되었으며, 그 외 유전형은 확인되지 않았다(그림 1) [10]. 이러한 결과는 세계적으로 유행하는 홍역 바이러스의 유전형이 단순화되고 있다는 것을 의미하고 있다[11]. 홍역이 유행한 시기에는 사례 간 검출된 홍역 바이러스의 N 유전자 분석을 통해 지역 내 감염과 해외유입 여부의 구분이 가능하였다. 그러나 유행하는 바이러스의 유전형이 단순화되고 있는 상황에서는 기존의 N 유전자 염기서열을 이용한 분석만으로는 다양한 감염원을 가진 사례에 대한 분석에 한계가 있다.

Figure 1. 최근 10년(2013–2022)간 세계적으로 발생한 홍역 바이러스의 유전형[10].

우리나라는 홍역 퇴치국가로 인증받은 2014년 전후에 해외유입에 의한 환자 발생 사례가 보고되었다. 최근 사례로는 2019년도에 194명의 확진자(해외유입 86명, 해외유입 관련 104명, 불명 4명)가 발생했으며, 2020년에는 해외유입에 의해 6명의 확진자가 보고되었다[12]. 2020년 2월 이후 현재까지는 국내 홍역 환자 발생이 없는 상황이다. 2020년부터 시작된 코로나19 유행에 따른 방역 효과로 호흡기 전파 감염병의 감소 폭이 매우 커졌다고 분석되고 있으며, 방역효과도 홍역 해외유입 방지에도 영향을 미쳤을 것으로 보인다[13].

2. 홍역 발생 대비 실험실 대응

홍역 퇴치인증국 지위의 유지를 위해서는 홍역 환자 발생 시 병원체 전파를 최소화하고, 바이러스의 유전적 근연관계를 분석하여 국내 토착화된 바이러스가 아님을 입증해야 한다. 현재 홍역 유전자 근연관계 분석을 위해서는 N 유전자 염기서열(N450)을 분석하고 있다. 하지만 최근 유행하고 있는 홍역 바이러스의 유전형이 단순화(B3, D8)되면서 기존의 방법에 한계점이 지적되고 있다. 이에 WHO와 더불어 스웨덴, 영국, 네덜란드 등 국가에서는 홍역 바이러스의 유전적 근연관계 분석의 한계점을 극복하고 분자유전학적 분석력을 높이기 위해 M 단백질, F 단백질, M-F NCR 등 다양한 부위의 유전자 분석을 시도하고 있다[14-16]. 그 중에서 M-F NCR 유전자 부위는 M과 F 단백질을 발현하는 유전자 사이에 존재하는 비암호화 구조(non-coding region, NCR) 부위로서 유전적 다양성이 높아 근연관계 분석에 유용하다고 보고되었다. 홍역 바이러스 전체 유전자 분석(whole genome sequencing, WGS)의 경우 분석하는 데 시간이 오래 걸리고 복잡하다는 단점이 있는데 반해, M-F NCR 부위의 유전자 서열은 홍역 바이러스 전체 유전자의 다양성을 반영하여 홍역 바이러스의 유전적 근연관계 분석에서 유용하다고 평가되고 있다[14,17].

국내에서 2019년에 발생했던 홍역 집단발생 사례의 경우, 초기 감염자(지표환자, index case)의 N450 유전자 염기서열 분석을 통해 해외에서 유행하고 있는 유전형임이 확인되었다. 그러나 집단발생과 무관한 개별 해외유입 사례와 함께 분석해 보면 감염 지역과 감염 시기가 다름에도 불구하고 유전자 상동성이 일치하는 결과를 나타내고 있다(그림 2) [18]. 2019년에 안양 지역에서 발생한 집단 사례의 경우 병원 내 감염으로 인해 지표환자가 식별되지 않았으며[19], N450 유전자 염기서열 분석에서도 다른 사례들과 연관성이 관찰되지 않았다(그림 2). 이러한 결과에 근거하여 2019년에 발생한 집단발생 사례의 경우 모두 해당 지역에 국한된 국지적 유행이었으며, 지역 간 전파는 없는 것으로 확인되었다. 하지만 새로 확립한 M-F NCR 유전자 염기서열 분석법으로 분석해 보면 집단 사례 간에 연관성이 있는 것으로 추정되었다. 이러한 결과는 지역 간 집단발생의 원인 바이러스가 같은 계통의 가능성이 있음을 시사하였다(그림 3) [18].

Figure 2. 2019년 국내 발생 홍역 사례에서 검출한 홍역 바이러스의 N450 계통분석(phylogenetic tree).
출처: Kim 등(Front Microbiol 2021;12:763107) [18].

Figure 3. 2019년 국내 발생 홍역 사례에서 검출한 홍역 바이러스의 M-F NCR 계통분석(phylogenetic tree).
출처: Kim 등(Front Microbiol 2021;12:763107) [18].

전 세계적으로 홍역을 퇴치하기 위해 노력하고 있으며, 특히 WHO는 긴밀한 네트워크를 통해 홍역 퇴치의 중추적인 역할을 하고 있다. 그 중에서 실험실 간 네트워크인 홍역 및 풍진 실험실 네트워크(Global Measles and Rubella Laboratory Network)는 홍역 퇴치를 위해 검사법의 검증 및 보급, 전 세계 관련 실험실의 숙련도 평가, 홍역검사 현황의 주기적인 모니터링, 국내외 진단검사 현황 공유 등 여러 프로그램을 운영 중에 있다.

질병관리청은 WHO가 지정한 국가표준실험실(national laboratory)로서 국내 홍역 검사에 대한 표준실험실 역할을 하고 있다. WHO 국가표준실험실로서의 기능을 수행하기 위해 현장 심사를 통해 국가표준실험실 인증(accreditation)을 유지하고 있다. 국가표준실험실로서의 활동으로는 매년 WHO가 주관하는 항체검출검사 및 유전자검출검사 숙련도 평가(proficiency test)에 참여하고 있으며, 홍역 바이러스에 대한 실험실 검사 현황 자료를 매월 WHO에 제공하고 있다. 아울러 홍역 유전자 감시정보에 홍역 발생 현황 및 해외유입 사례를 분석한 유전자 분석정보를 제공하고 있으며, 퇴치 인증 유지를 위한 모니터링을 지속적으로 수행하고 있다. 홍역은 여러 국가에서 여전히 발생하고 있어서 실험실 검사체계 및 병원체 분석 등 지속적인 대응체계 유지가 필요하다. 최근 홍역 바이러스의 유전형의 다양성이 감소하고 있는 추세로 이 변화에 맞추어 새로운 분자유전학적 분석법을 구축하였다. M-F NCR 분석법은 새로운 해외유입 사례 발생 시 감염원 추적에 유용한 실험적 방법이 될 것으로 기대한다. 하지만 기존의 유전자 분석 부위인 N450 염기서열은 WHO가 관리하고 있는 홍역 유전자 감시정보를 통해 많은 정보가 공유되고 있는 반면, 새로운 M-F NCR 염기서열은 관리 시스템의 부재로 국가별 유전정보를 수집하는 데 한계가 있다. 따라서 WHO 실험실 네트워크에 참여하는 국가를 중심으로 홍역 바이러스의 유전정보 생산과 데이터 축적이 우선적으로 진행되어야 할 것이다.

Ethics Statement: Not applicable.

Funding Source: None.

Acknowledgments: None.

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: EJC. Data curation: SJK. Methodology: SJK. Project administration: MGH. Supervision: MGH. Writing–original draft: SJK. Writing–review & editing: DYL.