PHWR 질병관리청 공식학술지
주간 건강과 질병(Public Health Weekly Report)

결핵은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 호흡기를 통해 감염되는 전염성 질병으로 코로나바이러스감염증-19(코로나19)를 제외하고 단일 병원체로 가장 많은 사망자가 발생하는 질병이다. 2024 Tuberculosis report에 따르면 HIV (human immunodeficiency virus)에 의한 사망률보다 HIV 비감염자의 결핵에 의한 사망률이 높게 확인되어 일부 연구자들은 HIV보다 결핵이 더 위험한 병원체라고 언급하였다[1]. 결핵을 예방할 수 있는 유일한 백신은 1921년도에 개발된 Bacillus Calmette–Guérin (BCG) 백신이다. 그러나 BCG는 영유아 대상으로 결핵예방 효과가 있지만 청소년 및 성인의 경우 예방 효과가 거의 없는 것으로 보고되고 있다. 따라서 전 세계적으로 BCG를 대체하거나 그 효능을 향상할 수 있는 결핵 백신 개발이 지속해서 요구되고 있으나, 현재까지 이러한 요구를 충족할 수 있는 결핵 백신은 아직 개발되지 않았다.

2023년도 기준 전 세계적으로 결핵 발생률은 인구 10만 명당 134명으로 이는 2020년도에 비해 4.8% 증가한 수치다[1]. 세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 결핵에 감염된 비율을 전 세계 인구의 4분의 1, 약 20억 명으로 추정하며, 이들 중 5–10%는 전염력이 높은 활동성 결핵환자로 예상한다[2]. 전 세계적으로 결핵 발생률의 87%는 고위험 30개 국가에서 발생하며, 이 중 8개의 국가(인도, 인도네시아, 중국, 필리핀, 파키스탄, 나이지리아, 방글라데시, 콩고)가 3분의 2를 차지한다[1]. 2019년도까지 결핵은 발생률과 사망률이 모두 꾸준하게 감소하였으나, 코로나19 이후 2020년도 사망률은 5.6% 증가하였으며 이는 2017년도와 유사한 수준이다[3].

2018년에 WHO는 새로운 결핵 백신에 요구되는 특성(PPC, preferred product characteristics for new tuberculosis vaccines)을 제시하였다[2,4]. 특히 청소년 및 성인 대상 결핵 백신의 경우 50% 이상의 결핵 발병 예방 효과를 보이고, 10년간 효능이 유지되는 특성을 갖는 백신 개발을 강조하였다[2,4]. 2024년에 WHO는 3–5년 내 청소년 및 성인용 결핵 백신의 도입이 가능할 것으로 발표했으며[1,2], 모델링 연구 결과[5-7]에 따르면 청소년 및 성인에 대한 접종이 영유아 대상 접종에 비해 보건학적 및 경제적 이득이 높을 것으로 예측했다(그림 1) [5-7]. 또한 결핵 부담률이 높은 국가에서 결핵 부담률이 낮은 국가에 비해 보건학적 및 경제적 이득이 더 높다는 모델링 예측 결과를 발표하였다[5-7]. GSK사의 M72/AS01E는 재조합 단백질(Mtb32A, Mtb39A)과 면역증강제(AS01E) 조합으로 임상 시험 2b상 결과에 따르면 잠복 결핵 대상자에 대한 활동성 결핵 발생 예방 효과를 54%로 보고하였다[8]. 이는 WHO가 제시한 PPC를 만족시키는 결과로 현재 임상 시험 3상을 위한 대상자를 모집 중이다. 임상 시험 3상 결핵 백신 후보물질의 추가와 3–5년 내에 새로운 결핵 백신 도입이 가능할 것이라는 WHO의 보고[1,2]에 따라 현재 임상 시험 중인 백신 현황과 연구 동향 등을 간략하게 소개하고자 한다.

그림 1. 2050년까지 새로운 백신 도입에 따른 결핵 발생률 감소 예측 결과
결핵예방 효과가 50% 이상이며, 백신 효능이 10년간 유지되는 새로운 결핵 백신을 청소년 및 성인을 대상으로 도입할 경우 영유아 대상보다 결핵 발생률 감소에 더 효과적이라는 예측 결과를 발표했다. Reused from the article of Knight et al. (Proc Natl Acad Sci U S A2014;111:15520-5) [5]; Clark et al. (Lancet Glob Health 2023;11:e546-55) [6]; and TechNet [7].

임상 파이프라인에 포함된 결핵 백신 15종의 백신에 대해 전세포 기반, 재조합 단백질 기반, 바이러스 벡터 기반 및 핵산 기반 등 결핵 백신 플랫폼 기준으로 분류하고 각 결핵 백신 후보물질에 대한 임상 시험 결과 논문과 WHO 보고서를 토대로 이 글을 작성하였다[1,3,8-15].

1. 결핵 백신 플랫폼에 따른 임상 연구 현황

2024년 9월 기준 임상 파이프라인에 속한 결핵 백신 후보물질은 총 15종으로 다양한 플랫폼 기반으로 구성되어 있으며, 임상 시험 진행 중인 백신은 총 12종이다(그림 2) [14]. 파이프라인 내 임상 시험 3상 연구 중인 백신은 총 6종이다. 이 중 4종은 BCG 재접종을 포함한 전세포 기반이며, 나머지 2종은 재조합 단백질 기반이다. 임상 시험 2상 결핵 백신 후보물질은 전세포 기반 2종, 재조합 단백질 기반 2종과 바이러스 벡터 기반 1종으로 확인된다. 임상 시험 1상의 경우 바이러스 백터 기반 1종, 재조합 단백질 기반 1종 및 mRNA 백신 2종이 포함되어 있다(그림 2) [14].

그림 2. 결핵 백신 파이프라인
현재 15종의 백신 후보물질들이 임상 파이프라인에 속해있으며, 이 중 12종이 임상 진행 중이다. 임상 3상의 6종 중 전세포 기반 백신이 4종이며, 재조합 단백질 기반 백신이 2종이다. 재조합 단백질 기반 M72/AS01_E는 2024년 임상 3상에 그리고 H107/CAF10b도 임상 1상에 진입했다. mRNA 기반 후보물질 2종도 현재 임상 1상 연구 중이다. Data from the Stop TB Partnership [14].

1) 전세포 기반 백신: VPM1002, MIP, MTBVAC, RUTI, DAR-901

전세포 기반 후보물질엔 BCG 재접종이 포함되지만, 본 원고에서는 BCG 재접종을 제외한 5종을 소개하고자 한다(표 1). 전세포 기반 백신은 재조합 생백신과 불활화 균주 백신으로 구분할 수 있으며, VPM1002, MTBVAC는 재조합 생백신에 속한다[8]. VPM1002는 BCG 균주에 두 개의 단백질(urease C, listeriolysin O) 발현 유전자를 도입한 재조합 BCG 균주이다. 임상 시험 2상 결과 신생아에게서 BCG에 비해 높은 안전성이 확인되었으며, 청소년과 성인을 대상으로 임상 시험 3상을 진행 중이다[9]. MTBVAC은 2개의 주요 병원성 유전자(phoP, fadD26)가 제거된 재조합 결핵균으로 임상 시험 1상과 2상 결과 성인과 신생아에게서 BCG보다 높은 효능이 확인되었다. 현재 결핵 발생률이 높은 국가에서 영유아를 대상으로 임상 시험 3상을 진행 중이다[8]. 불활화 균주 결핵 백신 후보물질에는 RUTI와 DAR-901이 포함된다. RUTI는 M. tuberculosis 균주의 세포벽에서 독성을 제거한 단편들을 리포솜과 섞은 제형으로 결핵 치료제에 민감하거나 항생제 내성 결핵에 대한 치료 보조용 백신으로 임상 시험 2상을 진행 중이다[8]. DAR-901은 Mycobacterium obuense 균주를 불활화시킨 백신으로 탄자니아에서 진행된 임상 시험 2b상 결과 결핵균에 대한 초기 감염 예방 효과가 확인되지 않아 관련 임상은 중단되었다[9].

표 1임상 파이프라인 내 결핵 백신 후보물질의 항원 종류

플랫폼	후보물질	항원
약독화	VPM1002	rBCG(△ureC∷hly)
	MIP	Mycobacterium indicus pranii
	MTBVAC	Mycobacterium tuberculosis Mt103(△phoP, △fad26)
불활화	RUTI	Heat-inactivated, purified, and fragmented M. tuberculosis
	DAR-901	Inactivated Mycobacterium obuense
재조합 단백질	GemTBvec	Ag85A(fbpA), EAST6(esxA)-CFP10(esxB)
	M72/AS01E	Mtb32A(PepA), Mtb39A(PPE18)
	AEC/BC02	Ag85B(fbpB), CFP10(esxB)-ESAT6(esxA)
	ID93+GLA-SE	Rv1813, Rv2608(PPE42), Rv3619(esxV), Rv3620(esxW)
	H107/CAF10b	PPE68, ESAT6, EspI, EspC, EspA, MPT64, MPT70, MPT83
	H56:IC31	Ag85B(fbpB), EAST6(esxA), Rv2660
바이러스 벡터	ChAdOx.1.85A	Ag85A(fbpA)
	MVA85A	Ag85A(fbpA)
	TB/Flu-05E	TB10.4(esxH), HspX(acr)

2) 재조합 단백질 기반 백신: GemTBvec, M72/AS01_E, AEC/BC02, ID93/GLA-SE, H107/CAF10b

재조합 단백질 기반 결핵 백신 후보물질은 결핵 항원 단백질과 면역보조제로 구성되어 있다. 단백질을 단독으로 사용할 경우 충분한 면역반응이 유도되지 않기 때문에 면역보조제를 함께 사용한다. 각 결핵 백신 후보물질에 사용된 항원은 표 1에 정리하였다.

GemTBvec은 결핵 단백질(Ag85A, ESAT6-CFP10)과 면역보조제로 구성된 재조합 단백질 백신으로 Ag85A는 단일 단백질이며 ESAT6-CFP10은 융합단백질이다. 면역보조제로 덱스트란과 핵산(CpG)을 사용하며, 결핵 감염 이력이 없는 성인 대상 임상 시험 3상 진행 중이다[8]. M72/AS01E는 2024년 3월부터 임상 시험 3상을 위한 대상자를 모집 중이다. 2024년 9월 기준 임상 시험 3상에 진입한 결핵 백신 후보물질로 두 개의 결핵 항원 단백질(Mtb39A, Mtb32A)과 리포솜 기반 면역보조제로 구성되어 있다. 성인을 대상으로 진행한 임상 시험 2상 연구 결과, 안전성에 대한 문제 없이 54%의 활동성 폐결핵예방 효과가 나타났으며, 예방 효과는 3년간 지속되는 것을 확인하였다[8]. 이러한 결과는 WHO에서 제시한 PPC에 부합하여 청소년 및 성인용 결핵 백신으로 개발 가능성이 높다. AEC/BC02는 결핵 항원 단백질(Ag85B, ESAT6-CFP10)로 구성된 재조합 단백질 백신으로 Ag85B 단일 단백질과 ESAT6-CFP10 융합단백질로 구성되어 있다. 핵산 기반 면역보조제를 사용하고 있으며 결핵에 노출된 성인을 대상으로 임상 시험 2상을 진행 중이다[9]. ID93/GLA-SE는 국내 개발사가 기술 도입하여 개발 중인 재조합 기반 결핵 백신 후보물질로 4종의 단백질(Rv2608, Rv3619, Rv3620, Rv1813)과 면역보조제로 구성되어 있다. 국내에서 BCG 접종 이력이 있는 건강한 성인을 대상으로 임상 시험 2a상 연구가 진행되었으며, 백신 접종군에서 면역반응이 유의적으로 증가하는 것이 확인되었다[10]. 또한 중장년층 대상 안정성과 면역원성 확인을 위한 임상 시험 1상을 진행 중이다[9]. H107/CAF10b는 새롭게 임상 시험에 진입한 결핵 백신 후보물질로 8종의 단백질과 리포솜 기반 면역보조제로 구성되었다. 마우스 모델에서 BCG와 병행 접종 시 BCG 단독접종에 비해 높은 예방 효과가 확인되었으며[11], 결핵 감염 여부와 관계없이 성인을 대상으로 임상 시험 1상 연구 중이다. 임상 시험 중인 결핵 백신 후보물질은 아니지만 재조합 단백질 기반 백신 중 H56:IC31은 2022년도 10월 기준 결핵예방 목적으로 임상 시험 2b와 치료 백신으로 임상 시험 1상을 진행 중이었다. 그러나 재발 예방률이 5.4%로 확인되어 임상 파이프라인에서 제외되었다[12].

3) 바이러스 벡터 기반 백신: ChAdOx.1.85A+MVA85A, TB/FLU-05E

바이러스 벡터 기반 결핵 백신 후보물질은 다양한 바이러스를 백신 항원의 운반체로 사용한다. 결핵 백신 개발을 위해 임상 시험에 포함된 주요 바이러스 벡터는 침팬지 아데노 바이러스(ChAdOx.1), 변형 백시니아 바이러스(MVA) 및 인플루엔자 바이러스가 있다(표 1). ChAdOx.1.85A는 침팬지 아데노 바이러스에 Ag85A 발현 유전자(fbpA)가 도입된 바이러스 벡터기반 결핵 백신 후보물질로 임상 시험 1상과 2a상 연구에서 MVA85A와 조합하여 접종했을 때 BCG 접종에 대한 면역원성이 증가하는 것으로 확인되었다[9]. TB/FLU-05E는 약독화 인플루엔자 바이러스를 이용한 바이러스 벡터 기반 결핵 백신 후보물질로 2종의 결핵 항원(TB10,4, HspX) 유전자를 포함하고 있으며 비강 접종법을 이용한다. 2021년 발표 결과에 따르면 마우스와 기니피그 동물모델에서 모두 감염 방어 효과를 확인하였다[11].

4) mRNA 기반 백신: BNT164a1, BNT164b1

mRNA 백신은 특정 항원의 mRNA를 세포 내로 전달하여 전달된 항원에 대한 다양한 면역반응을 유도하는 백신이다. 감염병 예방을 위한 mRNA 백신의 첫 적용 사례는 코로나19 백신이다. 바이러스 예방 백신에서 mRNA 백신의 성공은 다른 감염병에 대한 적용 가능성을 보여주는 계기가 되었다. 코로나19 백신을 개발한 BioNTech BNT164a1와 BNT164b1 2종의 결핵 백신 후보물질 개발하였으며, 성인을 대상으로 임상 시험 1상 진행 중이다.

2. 결핵 백신 임상 파이프라인 다양화를 위한 연구 동향

2024년 9월 기준 임상 파이프라인에 속한 결핵 백신 후보물질은 총 15종이며, 15종 중 현재 임상 시험 진행 중인 물질은 12종이다(그림 2) [14]. 이는 다른 감염병 백신 후보물질에 비해 매우 적은 수이며, 항원도 중복된다(표 1). 또한 현재 임상 시험 3상 개발 중인 결핵 백신 후보물질이 모두 개발에 성공할 가능성도 미지수다. 임상 시험의 실패 위험성을 낮추기 위해선 청소년 및 성인 대상 백신뿐 아니라 현재 사용 중인 BCG 대체 가능 결핵 백신과 잠복결핵의 재발을 예방할 수 있는 백신에 대한 지속적인 연구도 필요하다[1,9].

1) 유효 항원 발굴

코로나19의 경우 현재 임상 파이프라인에 있는 백신의 종류는 총 183종이다. 이에 비해 결핵 백신의 경우 15종으로 코로나19 백신 대비 약 9%이다. 이는 다른 감염병 백신에 비해 상대적으로 적은 수로 임상 시험 실패 시 차선책 역시 제한적이다. 결핵균의 유전자는 약 4,000개로 알려져 있다. 이 중 결핵 백신 개발을 위한 표적 유전자는 극히 일부분으로 임상 연구 중인 재조합 및 바이러스 벡터 기반 결핵 백신 후보물질 중 6종의 후보물질이 중복되는 항원을 포함한다(표 1). 전통적인 면역반응 이외 다양한 면역반응을 유도할 수 있는 유효한 항원 확보를 위해 AI 기반 예측 모델링, 면역펩티도믹스, 단일세포 시퀀싱 기술 등을 적용한 항원 개발 연구가 활발하게 진행되고 있다[10,11]. 최근 임상 시험에서 채취한 샘플에 T-cell 프로파일링 기법 적용을 통해 발굴한 항원을 이용한 mRNA 결핵 백신 후보물질이 비임상 파이프라인에 포함되었다[12]. 또한 백신 개발의 다양화를 위한 접근법으로 이미 발굴된 항원에 대해 다양한 백신 제형과 접종 방법을 적용하는 연구가 제시되고 있다[11,13].

2) 비임상 모델 개발

발굴한 항원에 대해 다양한 평가 모델에서 효능 확인은 임상 연구를 위한 중요한 근거를 제공한다. 그러나 결핵 백신 연구에 적합한 비임상 동물모델의 부재는 결핵 백신 개발에 큰 걸림돌이 되고 있다. 비임상 동물모델 부재를 극복하기 위해 BCG 균주를 이용한 휴먼 챌린지 모델, 인간화 마우스 모델 등이 활용되고 있다[11,15]. 또한 결핵의 복잡한 감염 및 면역 메커니즘 이해와 임상 진입 가능성이 높은 유효 후보물질을 확보하기 위해서 적합한 시험관 내 평가 모델 개발과 결핵 백신 개발 목적에 맞는 유전학적으로 다양한 동물모델 개발이 필요하다[11,15]. 이를 위해서 임상 시험 결과를 역적용한 동물모델 개발 연구도 진행 중이다[11,15].

3) 임상 시험 결과를 이용한 유효성 있는 평가지표 발굴

대규모 임상 시험 전 가능성이 높은 후보물질 선별은 매우 중요하다. 그러나 결핵 백신의 경우 선별을 위해 적용이 가능한 평가지표가 매우 부족하다. 의미 있는 평가지표의 발굴을 위해 현재 진행 중이거나 계획 중인 2b상 및 3상 임상 시험에서 수집된 시료 분석 결과에서 공통적으로 확인되는 지표와 임상 시험 단계에 따라 차별성이 확인되는 지표에 대한 비교 연구가 진행 중이다. 그리고 개별 후보물질의 임상 시험 결과들을 종합적으로 비교함으로써 백신의 개발 목적과 효능 평가지표 간의 상관관계를 파악하고자 하는 연구도 확인된다[11,15]. 발굴된 평가지표를 후보물질의 비임상 효능평가에 적용함으로써 유효한 후보물질 확보가 가능하며, 백신 개발을 위한 임상 시험의 효율성을 높일 수 있다[11,15].

결핵 백신 후보물질의 다양화를 위해 유효한 항원의 발굴, 유전적으로 다양한 동물모델 개발과 신뢰할 수 있는 평가지표 확보가 필요하다. 또한 기초 연구와 임상 연구 간의 공백을 채울 수 있는 중개 연구가 필수적이며, 목적에 맞는 결핵 백신 개발을 위해 기초 및 임상 연구의 지속적인 연구와 협력이 요구된다.

Ethics Statement: Not applicable.

Funding Source: None.

Acknowledgments: None.

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: EKS, YJK. Data curation: EKS. Resources: SMK, JSY, SHP. Writing – original draft: EKS. Writing – review & editing: HSJ, YJK.