유비저의 특성과 진단 검사

규리 김; 소현 김; 화중 이; 윤석 정

doi:10.56786/PHWR.2024.17.3.1

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리뷰와 전망

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Public Health Weekly Report 2024; 17(3): 75-89

Published online November 23, 2023

https://doi.org/10.56786/PHWR.2024.17.3.1

유비저의 특성과 진단 검사

김규리 , 김소현 , 이화중 , 정윤석 ^*

질병관리청 감염병진단분석국 고위험병원체분석과

*Corresponding author: 정윤석, Tel: +82-43-719-8270, E-mail: rollstone@korea.kr

Received: October 31, 2023; Revised: November 20, 2023; Accepted: November 23, 2023

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

초록

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초록
서 론
본 론
결 론
Declarations
Reference

유비저균(Burkholderia pseudomallei)은 환경에 잘 적응하는 병원체로 유비저(멜리오이도시스증, Melioidosis)의 원인균이며, 주로 동남아시아 혹은 호주 북부인 열대지역에서 많이 발생된다. 특이적인 임상증상이 없어 일반적인 임상진단검사 실험실에서 확인 진단이 어려울 수 있다. 따라서 면역학적 진단과 분자생물학적 진단법이 효율적인 진단을 위해 개발되고 있으나, 현재 사용중인 진단법은 민감도와 정확도에서 한계가 있고, 잘못된 진단은 치료시기를 늦추며 이는 곧 높은 사망률로 이어진다. 본 리뷰에서는 유비저균의 특징과 유비저의 역학적 특성, 위험요소, 실험실 진단법, 치료법에 대해 알아보고 해당 병원체 및 감염병에 대한 이해도를 높이고자 한다. 유비저에 대한 높은 인식은 곧 빠른 진단, 백신 및 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있을 것이다.

주요 검색어 유비저균; 유비저; 실험실 진단; 치료법

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초록
서 론
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핵심요약

① 이전에 알려진 내용은?

유비저는 그람음성균인 유비저균에 의해 발병하는 감염병으로 주로 동남아시아나 호주 북부지역에서 높은 풍토성을 가진다.

② 새로이 알게 된 내용은?

유비저에 대한 낮은 인식은 전세계적으로 낮은 진단율과 높은 사망률로 이어진다. 또한 유비저균의 면역회피 메커니즘 혹은 유비저의 재발 이유와 같이 아직 연구해야 할 부분들이 많다.

③ 시사점은?

유비저와 원인 병원체(유비저균)에 관한 연구가 많지 않아 유비저의 정확한 진단과 치료에 대한 과학적 근거 확보가 어려운 상황이다. 이에 유비저의 진단법의 개선 혹은 새로운 치료법 개발에 대한 지속적인 연구와 노력이 필요하다.

서 론

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서 론
본 론
결 론
Declarations
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유비저는 유비저균에 의해 발생하는 인수공통감염병이다. 1911년에 처음으로 발견되었으며 [1], 동남아시아나 호주 북부지역에서 많이 발견된다. 피부, 호흡기, 소화기를 통해 감염되며, 급성 혹은 만성으로 증상이 나타나거나 특이적인 임상 증상이 없이 잠복기 상태로 유지될 수 있다. 유비저의 85%는 유비저균에 노출된 후 급성으로 1–21일 이후 증상이 나타나며, 노출 경로와 상관없이 대부분 패혈증(sepsis)으로 진행된다. 특징적인 임상 증상이 없어 진단하기가 어렵고 10–50%의 치사율을 보인다. 급성 유비저의 5–28%가 동일한 균주(strain) 혹은 다른 균주로 인한 재감염률을 보인다. 고의적인 사용 시 대량의 사상자 또는 경제적인 타격 등을 고려하여 US Centers for Disease Control and Prevention에서는 유비저균을 Tier 1 select agent로 분류하였다. 국내에서도 2010년 제4군감염병으로 지정, 2020년 분류체계 변경으로 제3급감염병으로 분류되어 지속적인 감시와 신고를 받고 있다. 현재까지 사용 가능한 백신은 없고 다양한 종류의 항생제에 대해 내성이 있어 유비저 발생지역 방문 여행객들의 주의가 요구된다. 본 리뷰에서는 유비저균의 전반적인 특성에 대한 설명을 통해 유비저에 대한 이해를 돕고 신속하고 정확한 진단과 실험실 진단법 구축의 필요성을 제시하고자 한다.

본 론

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초록
서 론
본 론
결 론
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1. 병원체

Burkholderia pseudomallei (유비저균)는 유비저를 일으키는 원인 병원체로 작고 호기성의 그람 음성 간균이다. 포자를 형성하지 않고 운동성이 있으며, 일반 배지에서도 잘 자란다. 유비저균은 보통 토양과 지표수에서 발견되며 영양분이 부족하거나 pH, 온도가 다른 힘든 환경에서도 장기간 생존이 가능하고 사람 또는 동물들을 감염시킨다.

2. 역학적 특징

병원체의 지리학적 서식지에 대해 많은 연구를 통해 유비저균은 태국, 말레이시아, 싱가포르, 호주 북부 지역 등 주로 열대지역의 물과 흙이 덮여있는 환경에서 서식하며 특히 논과 농장에서 흔하게 발견되는 것으로 보고되고 있다[2]. 유비저균은 극한의 환경에서도 생존이 가능하며, 호주 북부지역에서는 소독이 제대로 안된 오염된 물에서 발견된 바 있다[3]. 극히 드물게 공기 중에서 발견되기도 하는데, filtered air에서 유비저균의 유전물질(deoxyribo nucleic acid, DNA)이 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)으로 검출되었다는 2015년 태국의 연구결과가 있었다[4].

역학조사에 따르면 지난 20년동안 멜리오이도시스증 유행지역인 호주에서 540건[5], 말레이시아 북부쪽에서 5년간 35건의 유비저균에 의한 감염이 보고되었다[6]. 2021년 비 유행지역인 미국 여러 주에서 산발적으로 발생한 4건의 역학조사 결과 모두 유비저 발생 지역 여행이력이 없었으며 유비저균으로 오염된 아로마테라피 스프레이(인도에서 제작)가 원인으로 밝혀졌다. 우리나라에서는 2008년 국내에서 사망한 태국인을 최초로 1년에 5건 이하로 모두 해외 유입 사례이며 현재까지 29건의 발생보고가 있다[7].

3. 위험인자

당뇨는 가장 취약한 위험 요소로 세계적으로 50%가 넘는 당뇨병 환자에서 유비저 양성이 확인되는 등 당뇨병 환자가 건강인에 비해 약 12배 정도 유비저균 감염에 취약한 것으로 보고되고 있다[8,9]. 다른 위험인자로는 오염된 흙과 물에 노출되거나, 남성, 45세 이상, 과도한 음주, 만성 폐질환, 만성 신 질환, 간 질환 등이 있으며 장기간의 스테로이드 또는 면역억제제 복용 또한 유비저균 감염에 취약하게 만드는 인자들 중의 하나이다[10,11].

4. 병리 생리학적 특징

임상 증상의 중증도는 위험요소의 유/무와 감염 부위, 노출된 유비저균의 양에 따라 다르며, 폐렴, 패혈증(40–60%), 비장, 간농양(10–33%), 피부궤양(13–24%), 화농성 관절염(4–14%), 림프절 비대(0–30%) 등 다양한 임상 증상들을 보인다[12]. 유비저균은 숙주의 모든 세포를 감염시킬 수 있어, 처음 노출부위에 상관없이 72시간 안에 비장, 간, 콩팥을 포함한 내부 장기로 균이 쉽게 증식된다[13,14]. 병원체는 숙주세포에 침투할 수 있게 다양한 침투 시스템을 가지고 있는데, 이는 숙주세포에 가까이 접촉하거나 상피 세포에 부착되기 위해 필요하다[15,16]. 숙주세포 내에서의 증식은 면역기능을 담당하는 탐식 세포도 예외가 아니다. 감염 후 숙주는 병원체에 결합하여 용해시키는 보체 면역체계를 활성화시키지만 유비저균의 외부막으로 인해 방해받으며, 병원체 외부막을 파괴시키는 라이소좀의 디펜신(defensin)과 항균성 펩타이드가 제 기능을 못하면서 탐식 세포 안에서 증식을 가능하게 한다[17]. 유비저균이 감염된 대식세포에서 라이소좀 융합으로 어느 정도의 균을 분해하지만 결국엔 세포 내부의 병원체가 활성화 된다[18]. 하지만 interferon gamma (IFNγ)로 활성화된 대식세포의 경우 산화질소 합성효소의 증가로 인해 유비저균이 제거된다. 호중구는 유비저 감염 초기 방어체계에서 중요한 역할을 하지만 과도한 호중구의 증가는 결과적으로 세포 내부의 병원체 증식과 숙주 세포 손상, IFNγ 분비 저하까지 이어진다[19].

유비저균의 세포 내부 증식은 다핵거대세포(multinuclear giant cells, MNGCs)를 형성하는데 이는 유비저의 특징이다. MNGCs의 사멸은 세포 주위로 생육 저지 구역(clear zone)을 형성하며 숙주세포 손상을 입히고 결국 병원체의 증식과 잠복기 혹은 계속되는 감염 상태를 유지한다[20]. 유비저균은 휴면 상태이거나 숙주 면역반응에 대한 회피가 가능해서 19년에서 29년의 잠복기가 가능한 것으로 보고되며[21,22], 62년까지도 잠복기 상태로 유지되다가 재발하는 경우도 있다[23]. 잠복 혹은 지속 감염에 관한 메커니즘이 확실히 밝혀진 것은 없지만 유비저균이 핵 속에서 발견되거나, 여러 종류의 균주와 숙주세포 내에서 생존이 용이한 작은 집락 변형체(small colony variant)는 잠복기 혹은 지속 감염으로 인한 재발이 생길 수 있는 가능성 중 하나이다[24,25].

5. 진단

유비저는 전세계적으로 매년 약 165,000건 정도 발생하는 것으로 예측되며, 이 중 약 95,600명이 사망하는 것으로 추정하고 있으나, 오진과 미신고로 인해 2010년 이후, 실제 보고되는 건수는 약 1,300건에 불과해 예측 건수의 1%도 되지 않는다[26]. 개발도상국에서 진단 가능한 실험실이 부족하고 유행 지역이 아닌 곳에서는 유비저의 가능성을 배제하여 진단하기 때문에 사람과 사람간의 전파는 극히 드물지만 실제로는 유비저로 인한 사망자는 렙토스피라증과 뎅기열에 의한 사망자보다 많을 것으로 추정된다. 많은 국가의 보건당국이 상시 감시하고 있지만, 질병 특유의 증상이 없고 다양한 임상증상을 보여 일반적인 감염병과의 감별진단에 어려움이 있다[11].

유행 지역에 체류했으면서 열감이 있고 호흡이 힘들며 농양이 보이거나 혹은 결핵과 비슷한 방사선 스캔 결과가 보이는 환자의 경우, 유비저 감염을 의심해봐야 한다. 특히 결핵 유행 지역의 경우, 결핵으로 오인하여 부적절한 치료를 받기가 쉽다[27]. 혈액, 농양, 가래 등의 검체에서 유비저균을 분리하며 채취된 검체는 표준실험실로 운송하여 검사하는 것이 검사자의 안전을 위해 추천된다. 당뇨, 직업적 노출, 해외 여행력 혹은 농양 또는 폐렴의 증상이 있다면 유비저균 확인을 위해 실험실 진단이 필요하다[28]. 유비저를 진단하기 위한 표준 실험법은 임상검체에서 유비저균을 분리하여 증식, 선택배지에 배양하여 생화학 검사 혹은 PCR로 확진하는 것이다.

1) 유비저균의 분리동정

진단검사에 필요한 검체의 종류는 혈액, 소변, 가래, 농양 및 피부병변으로 검체의 종류에 따라 배양의 민감도는 다를 수 있다. 검체 중에서 혈액은 유비저균으로 인한 패혈증이 가장 흔하게 일어나므로 중요한 검체이다. 유비저균은 혈액한천배지와 같은 일반배지에서도 잘 배양되며 다른 병원체보다 다소 느리게 자라 상재균과 같이 자랄 수 있어 선택 배지와 동시에 배양하는 것이 좋다[29,30]. 혈액한천 배지에 배양 시 부드럽고 매끈한 하얀색의 병원체 집락(colony) 색을, 선택 배지로 가장 많이 사용되는 Ashdown 배지에서는 보라빛의 색을 보이며 집락의 형태는 48시간 이후부터는 주름진 집락 형태를 보인다. 염색 시 집락의 모양은 양 끝부분이 중앙부보다 짙게 염색되는 양극단 염색으로 안전핀 모양을 현미경으로 관찰할 수 있다.

키트를 이용한 기존 생화학 스크리닝 실험법은 Viteck-1 Viteck-2, Analytical profile index 20NE가 있으며, 그람음성균의 스크리닝을 위한 전형적인 검사법이다. 멜리오이도시스증의 99%는 유비저균이 원인이며 Burkholderia thailandensis와의 구별은 진단에 있어 중요하다[31]. 하지만 배양 양성 검체에서도 형태학적으로 비슷한 B. thailandensis와 Burkholderia cepacia complex 속을 잘 구별하지 못하며 정확도는 평균적으로 약 80% 정도로 사용 시 주의해야 한다[32].

2) 면역학적 진단

급성 유비저의 경우 감염 후 9일(1–21일)에 증상이 나타나고 56% 정도만 진단가능한 항체가가 측정되어 유용한 진단법은 아니지만 풍토지역이 아닌 곳에서는 혈청학적 실험법은 유용하게 사용될 수 있다[33]. 현재까지 유비저를 진단하기 위한 정형화된 면역학적 진단법은 없고, immunofluorescence assays (IFAs), indirect hemagglutination assays (IHAs), enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs), lateral-flow immunochromatography assays (LFI)가 유행지역에서 사용되고 있다. IFA는 직접적으로 가래, 소변 검체에서 유비저균을 검사할 수 있으며 10분 내외로 결과를 얻을 수 있다. 특이도와 민감도는 66–99.4%이다[34]. IHA는 유비저균 항체를 측정하는 검사법으로 민감도는 50–80%, 특이도는 92%로 B. thailandensis 혈청과 교차반응 가능성이 있으며 양성 판정에 있어 background가 높아 유행지역에서는 제한적으로 사용된다[28]. ELISA의 경우 모든 항원을 혼합해서 만들었을 때 민감도가 99%까지 증가 되었으나 유비저에 대한 항체가 충분히 형성되지 못한 경우에는 적합하지 않은 검사 방법이다. LFI는 항원 자체를 측정하는 방법으로 항체가 충분히 형성되지 못한 경우, 양성 판정에 있어 높은 background의 영향을 받지 않아 다른 면역학적 방법보다 좀 더 신뢰성이 높고 point of care 검사법으로 사용 가능하다[33,35]. 하지만 bacterial load가 낮거나 검체가 충분하지 않은 경우, 항생제 투여 이력이 있는 경우에는 유용하지 않다.

3) 분자생물학적 진단

유비저균 유전자는 mutation, gene transfer, recombination 등 환경 변화에 따라 유연하게 대처한다. 분자생물학적 진단법에는 16S rRNA gene sequencing, isothermal DNA amplication, PCR assays가 있다. 16S rRNA gene sequencing은 미생물 실험실 진단법으로 보편화되어 있는 방법으로 밀접한 관계가 있는 종들을 구별하기 좋다. 하지만 유비저균의 경우 다른 Burkholderia 종과의 구별은 가능하나 B. thailandensis와는 sequence가 1% 차이로 구별하기가 쉽지 않다[36]. Loop 기반 등온증폭법(loop-mediated isothermal amplication, LAMP)은 등온조건에서 DNA를 증폭시키는 방법으로 가격이 저렴하고 빠른 결과를 얻을 수 있다[37]. 민감도 또한 PCR assay와 약 86–87%로 비슷하지만 혈액 검체의 경우 isothermal DNA amplication과 PCR 검사법 모두 혈액 속 억제요소들, 항생제의 영향, 잘못된 검체 채취 혹은 처리 방법으로 혈액 배양 검사를 대체할 만큼 민감도가 높지 못하다[38]. 하지만, multiplex real-time PCR과 LAMP를 접합시켜 혈액 검체에서도 높은 민감도와 특이도 결과를 보여 제한점들을 보완하고 전반적인 기능 향상을 위한 연구들이 진행되고 있다[39].

6. 치료법

유비저균은 제거가 아닌 정균 작용을 하는 항생제(doxycycline, chloramphenicol, trimethoprim-sulfamethoxazole 등)에 대해 항상 감수성을 보이며[40,41], 베타-락탐 계열의 병원체 제거 기능을 가진 항생제(ceftazidime, meropenem, imipernem, amoxicillin-clavulanic acid)에 감수성을 보이지만 효과가 항상 나타나지는 않는다[42,43]. 본질적으로 penicillin, ampicillin, cephalosporins, gentamicin, streptomycin 등과 같은 항생제에 대해선 저항성을 보이지만, 예외적으로 말레이시아, 사라왁 지역에서 분리된 경우 gentamicin 감수성을 보인다[44]. 멜리오이도시스증 치료에 사용되는 항생제 용량은 다소 높고 오랜 투약 기간으로 환자의 40% 정도가 부작용을 겪고 있다[45].

1) 초기 집중 치료

Ceftazidime, meropenem 혹은 imipenem을 정맥주사로 10–14일 동안 투여 받는 것을 권장하며 폐렴, 골수염, 화농성 관절염, 신경학적 증상을 동반한 환자라면 투여 기간을 늘리는 것이 좋다[46]. Meropenem이 유비저균에 대해 낮은 minimum inhibitory concentration 결과를 보여 패혈증을 동반한 중증 유비저 환자의 경우 meropenem가 효과가 좋다[47]. 하지만 경증 환자의 경우엔 환자의 선택에 따라 ceftazidime도 사용 가능하다.

2) 박멸 치료

초기 집중 치료 다음 스텝으로 박멸 치료 단계에서는 재발 방지를 위해 3개월 이상 trimethoprim-sulfamethoxazole 경구 항생제 투여가 권장된다. 혹은 amoxicillin-clavulanate나 doxycycline도 사용 가능하다[48].

7. 예방

우기 시즌이 되면 호주 북부지역이나 태국에서는 물과 흙에 직접적인 접촉을 피하고 농업 종사자들에게는 장화나 장갑과 같은 보호장비를 권장한다[40]. 특히 개발도상국일 경우 물을 끓여서 소독 후 사용해야 한다. 신속하고 정확한 진단과 적절한 항생제 투여는 유비저 치료에 있어 중요하며 사망률을 10% 이내로 줄인다. 바늘로 인한 찰과상, 유비저균에 오염된 물질에 노출과 같은 실험실 노출 시 post-exposure prophylaxis가 권장되며, trimethoprim-sulfamethoxazole 혹은 amoxicillin-clavulanate나 doxycycline과 같은 항생제를 21일 동안 처방한다[48]. 여전히 많은 풍토 지역에서는 확인 진단 가능한 전문인력 및 실험실 등의 자원들이 부족해 40%가 넘는 사망률을 보이며, 국가적인 차원의 개입이 효과적인 유비저 예방을 위해 필요하다[30].

결 론

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유비저균은 환경에 영향을 잘 받지 않는 균으로 진단이 어렵고 감염 시 지속적인 항생제 치료가 필요하다. 현재까지 상용화된 백신은 없으며 사망률도 높다. 또한 유행 지역뿐 아니라 비 유행 지역에서도 산발적으로 발생 가능하기 때문에 모든 실험실 진단 종사자들은 유비저균의 생물 안전 등에 관한 적절한 교육을 정기적으로 받을 필요가 있다. 고위험병원체임에도 불구하고 긴 잠복기와 높은 재발률에 대한 메커니즘 등이 많이 알려져 있지 않아 신속하고 정확한 진단법의 확립이 필요하다. 다수의 항생제에 대해 내성이 있고 장기간의 항생제 투약으로 인해 많은 환자들이 부작용을 겪고 있어, 새로운 항생제 혹은 새로운 치료법 또한 백신 개발과 함께 지속적으로 이루어져야 할 것이다.

Declarations

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Ethics Statement: Not applicable.

Funding Source: None.

Acknowledgments: None.

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: GLK. Supervision: YSC. Writing – original draft: GLK. Writing – review & editing: SHK, HJY, YSC.

References

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Declarations
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Article

리뷰와 전망

Public Health Weekly Report 2024; 17(3): 75-89

Published online January 18, 2024 https://doi.org/10.56786/PHWR.2024.17.3.1

유비저의 특성과 진단 검사

김규리, 김소현, 이화중, 정윤석^*

질병관리청 감염병진단분석국 고위험병원체분석과

Received: October 31, 2023; Revised: November 20, 2023; Accepted: November 23, 2023

Abstract

Keywords: 유비저균, 유비저, 실험실 진단, 치료법

몸 말