PHWR 질병관리청 공식학술지
주간 건강과 질병(Public Health Weekly Report)

소아 천식은 기침, 천명, 호흡곤란의 증상을 보이는 만성 호흡기 질환으로 소아를 대상으로 한 만성 비감염성 질환에서 가장 높은 유병률을 보이며, 2010년까지 증가하는 추세를 보였다[1]. 소아 천식은 치료비를 포함한 직접 의료비뿐만 아니라, 학교 결석에 따른 문제 그리고 자녀의 병원 방문을 위한 부모의 직장 결근 등 간접적 부문에서 상당한 사회∙경제적 부담을 초래한다. 소아 천식은 성인 천식과 달리, 예후가 매우 좋은 질환으로 알려져 있으나, 그 결과를 해석하는 데 주의가 필요하다. 7세의 소아 천식을 33세까지 추적한 연구 결과를 보면[2], 약 35%에서는 완전 관해(remission)를 이루고, 5%에서는 성인기까지 지속되고, 60%에서는 악화와 완화를 반복하며 성인기에도 나타난다. 지속적인 천식은 전체의 5%이지만 악화와 완화를 반복하는 천식의 특징을 고려한다면 65%는 완전 관해 없이 성인 천식까지 이행된다고 할 수 있다. 또한 최근 Childhood Asthma Management Program (CAMP) 코호트의 소아 천식 환자 추적을 통해 23–30세의 폐기능을 측정하였더니 그 중 22%가 modified Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease criteria에 따른 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)으로 진단되어 소아 천식 환자의 상당수가 성인기 COPD와 연관이 있음을 알 수 있었다[3].

천식은 알레르기와 연관성을 가지며 이로 인한 기도 염증이 만성적으로 발생하고, 기도 염증은 기도 과민성을 초래해서 기도 폐쇄 증상까지 유발하기 때문에 알레르기 여부 파악, 기도 과민성 측정, 기도 염증을 조절하는 일련의 과정이 진단 및 치료의 근본이다. 그러나 많은 연구들이 진행되면서 천식을 이러한 병태생리의 한 가지 개념으로 설명할 수 없으며 다양한 만성적인 가역적 기도 폐쇄를 보이는 질환군들의 집합체임을 알게 됨에 따라 현재 천식은 이질적인 질환(heterogeneous disease)으로 인식되고 다양한 천식 아형들(subtypes)을 구분하여 개별적 치료(precision medicine)를 하고자 하는 개념이 대두되었다. 따라서 다양한 표현형(phenotype)과 내재형(endotype)을 반영한 천식에 대한 연구가 진행되어 왔으며, 특히, 성인 중증 천식에서 내재형 분류에 따른 생물학적 제제(biologics)의 사용은 실제 임상 적용으로까지 발전하였다. 최근 2022 Global Initiative for Asthma (GINA)의 Global Strategy for Asthma Management and Prevention에서는 중증 천식에서 생물학적 제제의 사용을 다루고 있고[4], 유럽 알레르기학회에서도 이에 대한 가이드라인을 제시하고 있다[5]. 한편, 생물학적 제제의 출시 이후, 각각의 생물학적 제제가 효과를 나타낼 수 있는 표현형과 내재형을 찾는 식으로 순서가 바뀐 연구들도 있음을 인식하고 있어야 할 것으로 생각된다.

그러나 소아 천식 환자에서 중증 천식의 비율은 매우 낮아 생물학적 제제의 사용을 위한 표현형과 내재형 분류가 중요하다기보다 천식을 전 주기 관점에서 보면 사춘기 동안 일부는 관해를 보이고 일부는 성인 천식으로 이행하기 때문에 어떤 표현형과 내재형은 관해를 보이고, 어떤 표현형과 내재형은 성인기로의 이행을 보이는지 구분하는 것이 더 중요할 것이다. 이를 위해서는 소아 천식 코호트를 구축하여 다양한 표현형과 내재형을 반영한 장기적인 추적이 필요하다. 이러한 사춘기 관해 외에도 앞에서 언급한 것처럼 소아 천식이 성인기 COPD의 위험인자를 고려한다면 소아 천식의 중재를 통한 성인 호흡기 질환을 예방을 고려할 수 있다. 폐기능, 기도과민성, 성별, 알레르기 동반 질환, 유전, 후생유전학적 인자 등이 소아 천식 지속의 위험인자로 알려져 있으나 예후를 예측하는 바이오마커는 규명되지 않았기 때문에 자연 경과에 따른 폐기능의 변화 외에 다양한 임상지표와 최신 유행하는 omics를 활용한 생체 지표를 장기 추적조사하고 평가하여 중재기술을 개발할 필요가 있다.

그동안 국내외 알레르기질환과 관련한 많은 코호트가 수행되어 왔지만, 주로 일반 인구집단 또는 알레르기 위험군을 모집하고 추적관찰을 통해 알레르기질환의 발생과 경과를 관찰하였기 때문에 소아 천식의 경과에 초점을 맞추지는 못했다. 대표적인 국외 소아 천식 코호트는 1990년대 후반에 시작된 CAMP인데 이 코호트의 주목적은 흡입용 스테로이드의 효과성 확인으로 다른 약물과의 비교를 위한 디자인에 따르고 있어 소아 천식의 다양성을 반영하지 못했고 이로 인해 다양한 군에 따른 천식의 질병 양상과 경과를 보여주지 못하였으며, 추적에 따른 폐기능의 변화 등을 제한적으로 보여주었다[6]. 최근 클러스터 분석(cluster analysis)을 통한 다양한 표현형에 대한 연구가 진행되고 있으나 특히 소아에서는 시작 단계이다. 미국 국립보건원의 Severe Asthma Research Program (SARP) 결과, 소아 천식에서 4개의 클러스터가 보고되었고 천식 약물치료에 대한 반응의 차이를 보여주고자 노력하였으나 그 결과를 임상 적용하기에는 아직 미약한 수준이었다[7]. 특히 소아 천식의 경우, 표현형에 따라 질병양상과 그 경과 및 예후가 다를 수 있을 것으로 예상되지만 아직까지 표현형 또는 내재형에 따라 질병의 양상과 경과를 보여준 연구는 없었다.

자연 경과에 따른 소아 천식의 표현형 변화 등을 반영한 국내 소아 천식의 특성을 조사하기 위하여 질병관리청 국립보건연구원은 소아 천식 장기추적조사 학술연구용역사업(Korean childhood Asthma Study, KAS; 연구책임자 유진호)을 2016년에 시작하였으며 2018년까지 전국 19개 병원을 기반으로 1,009명의 환자들을 모집하여 추적관찰 연구를 수행하고 있다[8]. 국내 소아 천식 환자의 성별은 남자가 66.0%로 높았고, 알레르기 비염 79.2%, 아토피피부염 21.8%로 동반 알레르기질환 비율이 높았다. National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) 가이드라인[9]에 근거한 천식 중증도 조사는 경증 간헐적 천식 37.6%, 경증 지속성 39.0%, 중등도 지속성 22.8%, 중증지속성 0.6%로 대부분(76.6%)은 경증이었고, 지속성은 62.4%로 나타났다. 피부단자시험에서 최소 하나의 알레르기 항원에 양성인 아토피 비율은 전체 천식 대상군의 74.3%였고, 비아토피 천식은 25.7%에 해당하였다(표 1) [10]. 전체 천식의 중증도를 결정하는 위험인자를 분석했을 때, 천식 증상 시작 시기가 6세 이상일 때, 최근 흡연노출이 있는 경우, 사회경제적 수준이 낮을 때, 미세먼지 농도가 높을 때 공기청정기 사용이 없는 경우에 천식의 중증도의 위험을 높이고, 반면에 영아기 모세기관지염 병력은 천식의 중증도 위험을 낮추었다(표 2) [11]. 따라서, 국내 소아 천식은 중증 천식의 비율이 매우 낮으며, 중증도를 결정하는 인자는 질환의 내재적 요인에서부터 환경 및 사회적 요인까지 다양하게 관여하는 것을 알 수 있었다.

표 1KAS 코호트 연구 대상자의 임상적 특징

특성	KAS 전체 대상자(n=674)
연령(세)	9.0±2.6
남성	445/674 (66.0)
알레르기비염 진단	530/669 (79.2)
아토피피부염 진단	146/670 (21.8)
아토피피부염 진단 이력	261/662 (39.4)
급성 세관지염 진단 이력	225/651 (34.6)
성성숙도
I	481/659 (73.0)
II	105/659 (15.9)
III	40/659 (6.1)
IV	22/659 (3.3)
V	11/659 (1.7)
천식 증상이 시작된 연령(세)
<3	109/659 (16.5)
≥3, <6	223/659 (33.8)
≥6, <9	181/659 (27.5)
≥9, <12	103/659 (15.6)
≥12	43/659 (6.5)
천식 중증도
경증 간헐성	251/667 (37.6)
경증 지속성	260/667 (39.0)
중등도 지속성	152/667 (22.8)
중증 지속성	4/667 (0.6)
천식 증상 빈도
없음	154/644 (23.9)
<1/월	197/644 (30.6)
≥1/월, <주	148/644 (23.0)
≥1/주, <2/주	59/644 (9.2)
≥2/주, <1/일	53/644 (8.2)
≥1/일	33/644 (5.1)
메타콜린 PC20 (mg/ml)	1.9 (0.5–8.0)
아토피(≥1 피부단자시험 양성)	501/674 (74.3)
1초간 강제호기량(FEV1) % 예측치	90.4±16.2

자료는 평균±표준편차, 수(%) 또는 평균(범위)으로 제시하였음. KAS=Korean childhood asthma study; PC₂₀=1초간 노력성 호기량(FEV₁)이 20% 감소될 때의 메타콜린 농도. Reused from the article of Yoon et al. (Allergy Asthma Immunol Res 2021;13:42-55) [10]..

표 2천식 중증도 관련 요인

요인	경증 간헐성(기준) vs. 중등도/중증 지속성
	aOR (95% CI)	p-value
천식 발병 연령, ≥6년	1.92 (1.20–3.08)	0.007
환경 담배 연기 노출	1.85 (1.14–2.98)	0.012
어머니의 교육수준, ≤고등학교	2.32 (1.40–3.86)	0.001
외부 높은 농도의 미세먼지 노출에 대한 공기 청정기 미사용	1.76 (1.11–2.77)	0.016
유아기 의사 진단 모세기관지염	0.53 (0.32–0.88)	0.014
강아지 털에 알레르기가 있는 반려인	6.90 (1.41–33.76)	0.017

자료는 다변량 로지스틱 회귀 모델의 aOR (95% CI) 값으로 제시하였고 연령, 성별, 알레르기질환 가족력을 보정변수로 사용함. aOR=adjusted odds ratio; CI=confidence interval. Reused from the article of Lee et al. (Allergy Asthma Immunol Res 2020;12:86-98) [11]..

KAS 코호트 환자의 임상변수 중 11가지(성별, 나이, 알레르기 비염 진단, 아토피피부염 진단, 아토피피부염 병력, 세기관지염 병력, 사춘기 단계, 천식증상 시작시기, 아토피 여부, 최근 3개월 천식 증상의 빈도, 폐기능 변수 중 FEV₁% predicted)를 사용하여 계층적 군집분석 방법으로 클러스터 분석 결과, 특징적인 4개의 표현형을 확인하였고, 클러스터 1은 남자 우세 아토피 천식(male dominant atopic asthma), 클러스터 2는 아토피피부염을 동반한 조기발생 아토피 천식(early onset atopic asthma with atopic dermatitis), 클러스터 3은 사춘기 발현 여자 우세 아토피 천식(puberty onset, female dominant atopic asthma), 마지막으로 클러스터 4는 아토피가 적은 조기발생 천식(early onset, less atopic asthma)이었다(그림 1) [10]. 클러스터 3은 다른 클러스터에 비해 천식 증상의 빈도가 높고, 폐기능 지표들이 낮고, 클러스터들 중에서 고용량 흡입 스테로이드 사용빈도, 흡입 스테로이드와 long-acting β2 agonist의 복합제 사용빈도가 가장 높아 중증도가 높은 군으로 간주할 수 있었다. 이러한 연구 결과는 소아 천식의 표현형 중 시기별로 치료 및 관리의 집중 대상 선정이 필요하다는 것을 시사하며, 장기적으로 성인 천식으로의 이행을 추적 조사할 필요성이 있다.

Figure 1. KAS (Korean childhood asthma study) 코호트에서의 4개 소아천식 클러스터
클러스터 1: 남자 우세한 아토피 천식; 클러스터 2: 아토피피부염을 동반한 조기발생 아토피 천식; 클러스터 3: 사춘기 발현 여자 우세 아토피 천식; 클러스터 4: 아토피가 적은 조기발생 천식. Reused from the article of Yoon et al. (Allergy Asthma Immunol Res 2021;13:42-55) [10].

KAS 코호트에서 3회 추적 관찰기간 동안 관찰된 천식 악화유형에 따라 세 개의 군(천식 악화 저항성군, 간헐성 천식 악화군, 천식 악화 민감군)으로 분류할 수 있었고, 악화가 자주 발생하는 군이 따로 구분되며, 폐기능, 백혈구 수, 천식 조절 점수의 조합으로 천식 악화 민감군을 예측할 수 있었다[12]. 또한 바로 직전 관찰기간뿐 아니라, 이전 관찰기간의 악화나 천식 조절, 폐기능 이상을 보여온 빈도들을 살펴보면, 다음 관찰기간의 악화를 더 잘 예측할 수 있다. 따라서 과거 천식의 심한 악화를 보인 사람들은 차기 천식 악화에 대해 더 집중적으로 관찰하고 세심하게 감시할 필요가 있다.

최근에 KAS 코호트 임상 데이터와 건강보험심사평가원 자료의 연계를 통해 추적 소실의 데이터를 극복할 수 있는 방법론적 접근을 시도하였다. 3년 추적 기간 중 여성, 처음 등록 시 낮은 연령, 식품알레르기, 쓰레기 소각장 또는 공장지대에 가까운 곳에 거주, PM 2.5의 높은 농도에 노출은 각각 독립적으로 소아 천식의 지속의 위험인자였다. 또한 건강보험심사평가원 자료의 연계는 등록 당시 이전 연령의 데이터를 추가할 수 있게 하였다. 0–12세의 천식 악화 빈도와 6–12세의 천식 약물사용 정도로 4개의 클러스터를 분류하였고, 영유아기에만 천식 악화의 빈도가 매우 높다가 사춘기에는 오히려 악화 빈도와 천식 약물사용 정도가 적은 군을 발견하였고, 영유아기 높은 악화 빈도는 영유아기 바이러스 감염과 관련이 있을 가능성이 있다. 또한 이 군은 등록 당시(7–10세) 소기도 폐기능을 반영하는 FEF_25-75%% predicted가 다른 클러스터에 비해 낮았는데 이는 영유아기 바이러스 감염 자체 또는 빈번한 악화로 인해 소기도 성장이 영향을 받았을 것으로 추정할 수 있었다. 따라서, 소아 전체 시기 중에서 천식의 악화 빈도가 영유아기에 집중되고 이후 감소하는 표현형이 있고, 기도가 성장하는 시기에 악화 등이 장기적 폐기능에 영향을 줄 수 있는 점을 고려하여 천식을 관리하는 것이 중요하다. 한편 나머지 3개의 클러스터에서는 흥미롭게도 이른 시기에 악화 빈도가 높은 군이 지속적으로 악화 빈도가 높고 이른 시기에 악화 빈도가 낮은 군에서는 지속적으로 악화빈도가 낮아 악화 빈도 측면에서 일부 소아 천식의 경과가 영유아시기에 결정되고, 그 이전에 원인이 존재할 가능성이 있음을 시사한다. 현재까지의 미충족 수요을 고려한 향후 소아 천식 코호트를 이용한 연구의 방향은 다음과 같다. 첫째, 현재까지 사춘기에서 소아 천식의 관해와 성인기로의 이행에 대한 국내외 연구 데이터는 부족하다. 특히, 국내에서 사춘기에 천식의 관해율을 알지 못하며, 소아 천식의 몇 %가 성인 천식으로 이행하는지 알 수 없다. 이에 대한 역학 연구 결과의 확보가 필요하다. 둘째, 어떤 표현형이 관해가 잘 오고, 어떤 표현형은 지속하여 성인기 천식으로 이행하는지 규명할 필요가 있다. 특히, 규명된 임상적 표현형은 실제 진료에 적용시킬 수 있는 장점을 가지고 있고, 소아 천식의 관리 집중 대상을 선정할 수 있게 할 수 있다. 셋째, 사춘기에서 천식의 관해 기전은 무엇인지를 규명할 필요가 있다. 이러한 기전은 기전 규명 자체에도 의미가 있겠지만, 기전 규명을 통해 관해와 지속 관련 바이오마커를 개발할 수 있고, 예측 지표로 사용할 수 있다. 또한 관해 기전의 규명으로 중재의 표적이 되는 새로운 후보 물질을 도출 할 수 있고 전 주기 천식의 관해에 적용할 수 있는 확장성을 가지고 있다. 최근 오믹스 기법의 발전으로 DNA, RNA, 단백체, 대사체 각각의 단계에서 총체적인 분석과 각 단계들을 통합하여 그동안 발견되지 않은 질병의 기전에 접근하고 있다. 다양한 단계의 복잡한 경로의 상호작용을 규명하기 위해서는 분석의 방법론적 발전이 동시에 이루어져야겠지만, 이러한 기법을 통해 새로운 기전을 규명해서 바이오마커의 개발로 이어질 수 있을 것을 기대한다.

천식은 이질적인 질환임으로 천식 환자의 표현형과 내재형을 반영한 다양한 아형들을 구분하여 각 아형에 적합한 중재와 치료를 하는 것이 중요하다. 특히 소아 천식은 임상적인 중증도, 표현형, 환경 여건 등에 따라 질병 양상과 그 경과 및 예후가 다르며, 성장 후 성인 천식 등 호흡기질환으로 이환될 수 있음으로 소아 천식환자를 대상으로 표현형 및 내재형을 분류하고 각 아형에 적합한 치료와 중재법을 적용하는 것이 효과적인 소아 천식 예방 및 관리를 위한 방안이라 생각한다. 국가차원의 전체 천식 예방∙관리정책 수립에 필요한 근거 창출 및 환자 중심의 의료서비스 질 향상을 위해서는 소아 천식의 관해와 성인기로의 이행을 초점으로 한 장기적인 전향적 추적연구가 필요하다 하겠다.

Acknowledgments: None.

Ethics Statement: Not applicable.

Funding Source: This study was supported by a research fund from the Research of Korea Centers for Disease Control and Prevention, Republic of Korea (2016-ER6703-00, 2019-ER6701-00).

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: JY. Investigation: JY. Project administration: HBJ, HJL, YYK. Writing – original draft: JY. Writing – review & editing: JY, HBJ, HJL, YYK.