연구논문

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Public Health Weekly Report 2024; 17(9): 351-366

Published online December 22, 2023

https://doi.org/10.56786/PHWR.2024.17.9.1

© The Korea Disease Control and Prevention Agency

희귀질환 진료지원체계 연구: 유전자검사 후 결과 해석 및 유전상담 지원

김구환1, 최인희2, 이범희1,2*, 이지원3*

1울산대학교 의과대학 서울아산병원 의학유전학센터, 2울산대학교 의과대학 유전상담학전공, 3질병관리청 만성질환관리국 희귀질환관리과

*Corresponding author: 이범희, Tel: +82-2-3010-5950, E-mail: bhlee@amc.seoul.kr
이지원, Tel: +82-43-719-8771, E-mail: jwleemd@korea.kr

Received: December 6, 2023; Revised: December 15, 2023; Accepted: December 18, 2023

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

유전자검사기법의 발달에 따라 희귀질환 진단율이 증가하고 있지만, 차세대염기서열분석법(next generation sequencing) 등의 분석을 통해 병인성이 불분명한 변이가 나타나 진단뿐만 아니라 유전자검사 후 검사에 대한 상담에 어려움이 있다. 유전자검사 후 결과 해석에 대한 추가 지원과 이어지는 유전상담 지원 시스템의 실제 사례를 공유하여 유전자검사 후 과정에서 일반적으로 겪을 수 있는 어려움의 해소에 도움이 되고자 한다. 유전자검사 후 질병관리청의 검사후 결과 해석 지원사업을 통해 15건의 해석 지원을 수행하였고, 이에 따른 효과적인 유전상담 지원을 시행하였다. 유전자검사 후 결과 해석을 통한 진단지원은 희귀유전질환의 진단 방랑(diagnostic odyssey) 해소를 목적으로 하였고, 이러한 적절한 진단의 지원은 사회적, 경제적 부담을 줄일 수 있다. 진료, 검사, 상담의 팀제 서비스 및 유전상담의 국가적 차원의 관리체계를 제언하는 바이다.

Keywords 희귀질환, 유전자검사, 유전상담

핵심요약

① 이전에 알려진 내용은?

희귀질환의 진단을 위해 시행하는 유전자검사는 기법의 발달에 따라 진단율이 높아졌지만, 변이를 해석할 수 있는 전문가가 부족한 실정이다.

② 새로이 알게 된 내용은?

유전자검사 후 결과 해석에 대한 지원을 통해, 희귀질환에 대한 진단을 할 수 있었고, 이에 따라 후속적인 유전상담이 적절히 이루어질 수 있었다.

③ 시사점은?

희귀질환 환자 관리에 대해, 진료와 진단, 그리고 유전상담이 효율적으로 이루어질 수 있는 유기적인 팀제의 필요성이 제시되었다.

희귀질환은 우리나라 인구 중 유병인구가 2만 명 이하인 질환을 지칭하며, 각각의 질환은 매우 드물지만, 전체 질환의 총합은 우리나라 인구의 5–10%에 해당하는 큰 질환군이다. 희귀질환은 약 7,000여종에 이르며 이 중 약 80%가 유전적 원인에 의한 것으로 알려져 있다[1]. 특정 유전자의 돌연변이에 의한 유전질환은 유전자의 염기서열을 확인함으로써 그 진단이 가능해지고, 유전질환에 대한 원인 유전자 발굴 및 해당 유전자의 돌연변이 검색을 통한 질환의 진단이 활성화되었다. 인간게놈프로젝트의 완성과 함께 사람의 게놈 서열이 완전히 밝혀지면서 유전성 희귀질환에 대한 진단이 가속화되었고, 게놈의 염기서열을 분석하는 방법도 생어염기서열분석법(Sanger sequencing)에서 차세대염기서열분석법(next generation sequencing, NGS)으로 발전하면서 희귀유전질환에 대한 진단이 더욱 활발해졌다[2].

1970년대에 소개되어 2000년대 초반까지 의학유전학진단에서 대표적인 기법으로 여겨왔던 생어염기서열분석법은 1 kb 미만의 엑손 단위의 염기서열을 분석하는 방법으로, 단일유전자의 염기서열분석에 적합한 방법이었다. 여러 개의 유전자가 관여되어 있는 유전성질환이나, 크기가 큰 유전자의 염기서열 분석에는 많은 비용과 노력이 드는 한계점을 가지고 있었다.

대규모병렬염기서열분석법(massive parallel sequencing)으로 알려져 있는 NGS는 한 번에 대량의 염기서열을 분석할 수 있는 방법으로, 생어염기서열분석법이 가지는 한계점인 여러 개의 관련 유전자를 가지는 질환 및 엑손 수가 많고 크기가 큰 유전자들에 대한 염기서열 분석을 가능케 하였다[3].

NGS는 많은 유전자의 빠른 염기서열 분석을 가능하게 한 반면, NGS를 통해 확인되는 변이가 너무 많아, 이 변이들의 분석에 어려움이 동반되었다.

기보고되지 않은 유전자의 변이가 유전자 산물에 이상을 일으키게 되는지의 여부를 판단하여 병인의 가능성을 예측해야 한다. 이에 따라, 검사대상자에 대한 진단 및 추후 관리를 결정하고 발견된 유전자 변이의 병인가능성 예측 여부가 유전자검사의 과정에서 중요한 부분을 차지하게 되었다.

NGS를 이용한 유전자검사는 진단검사 및 연구목적으로 활발히 진행되고 있으나, 의학유전학 분야는 임상에는 아직 저변 확대되지 않은 상황으로 NGS를 통해 확인되는 병인성이 확실하지 않은 변이(variant of unknown significance, VUS)를 해석할 수 있는 전문가가 부족한 실정이다.

유전자검사 후 결과에 대한 잘못된 해석이나, 결과의 오해에서 비롯한 미진단 및 오진단은 임상에서 겪게 되는 문제점으로 대두되고 있다[4].

이러한 문제점을 해소하고자, 유전자검사 후 결과에 대한 해석을 전문가를 통해 제공해주는 시스템을 도입하고 더불어 해석에 따른 유전상담을 제공함으로써 희귀유전질환자 진단 및 치료, 추후 관리에 도움이 되고자 한다.

본 연구는 2022년 3월부터 2023년 6월까지 상급종합병원을 중심으로 하여 희귀유전질환 환자와 가족을 대상으로 타겟 유전자 패널 검사, 전체 엑솜 검사, 전장 유전체 분석 검사 후 결과 해석 및 진료 방향에 대한 지원을 하였다.

진단 해석 지원이 필요한 경우 의뢰 사유와 의뢰 병원, 담당의사, 의뢰 과, 전화번호, 이메일, 환자이름, 생년월일, 성별, 인종, 유전학 검사 결과, 주요 임상증상, 기타 검사 결과, 가족력 등의 정보를 포함한 결과 해석 의뢰서를 작성하여 질병관리청 질병보건통합관리시스템 또는 이메일로 의뢰하도록 하였으며, 의뢰하는 환자의 개인정보 수집·이용 및 제3자 제공 동의서를 함께 제출하도록 하였다.

임상유전학 인증의, 유전의학 전문가 등 유전학 전문가가 일차 서면으로 결과 해석 의견서 및 후속 조치를 제시하고 추가적으로 임상유전학 인증의와 인증 유전상담사가 유전상담을 제공함으로써 진단 및 추후 관리에 도움을 주었다.

임상유전학 인증의는 환자의 진단, 검사, 치료방향, 예후결정 및 가계구성원에 대한 유전상담 등 일련의 복합적인 의료행위를 다룰 수 있는 전문의이고, 유전의학 전문가는 임상유전학 인증의와 협력하여 복합적인 임상유전학 전 분야에 대한 이해와 검사분석 및 해석능력을 갖추어 임상의에게 환자에 대한 자문이 가능한 수준의 박사급 전문 인력으로 대한의학유전학회가 인증하는 유전학 전문가이다[5].

결과 해석 지원 시스템을 통해 15건의 결과 해석 의뢰가 있었으며, 이에 대한 다학제적 고찰을 통한 결과 해석을 제공하였다(표 1).

유전자검사 결과 해석 및 유전상담의 내용과 소요시간
번호질환유전자검사 결과결과의 해석유전상담 지원
대상자상담내용유전상담시간(분)
제공시간/준비시간
1Ehlers Danlos syndrome

Ehlers Danlos panel: negative

FBN1 sequencing: negative

MLPA: negative

GLA: negative

WGS: negative

원인 유전자가 밝혀지지 않은 hypermobile type EDS 가능성본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, PSYC, ANSW, FOLLOW, 위험도 평가 및 가족검사 설명, 치료와 관리를 위해 여러 진료과의 협진 안내40/90
2Congenital muscular dystrophy

LMNA: c.745C>T (p.R249W)의 이형접합자 LP 변이

사립체유전자 염기서열 검사: negative

WGS: LMNA 변이 이외 의미 있는 변이 없음

검사대상자의 임상상과 비교해 보았을 때, LMNA 유전자의 돌연변이에 의한 muscular dystrophy, congenita로 진단할 수 있음---
3

r/o Syndromic disorder,

r/o Noonan syndrome

Karyotype: 46,XY

CMA: negative

WGS: negative

검사대상자에게 추가적으로 나타나는 표현형이 있는지 경과 확인하며genetic evaluation이 필요할지 판단하는 것을 권유---
4Hemophagocytic lymphohistiocytosis

Karyotype: 46,XY

면역결핍증유전자패널: 3 VUS

WGS: SV in STAT5B and STAT5A

면역결핍유전자패널의 3개 변이는 검사대상자의 질환에 합당하지 않으며, STAT5A/STAT5B의 SV 돌연변이가 원인 돌연변이로 여겨짐

SV 돌연변이에 대한 부모님의 보인자검사 권유

환아 부MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, PSYC, ANSW, FOLLOW40/60
5Autism spectrum disorder

Karyotype: 46,XX

CMA: arr[GRCh37] 12q23.3q24.13 (106,044,030_ 114,026,006)x2 hmz

WGS: SV in ITGAM

열성유전을 하는 ITGAM 유전자에서 하나의 heterozygote만 확인된 상태이며, autism 관련 새로운 유전자의 가능성도 있어, 부모님에 대한 보인자검사 등을 권유환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, PSYC, ANSW, FOLLOW, 염색체 마이크로 어레이 검사 결과 상담 및 추가 유전자검사에 대한 설명60/60
6RPRP panel: heterozygote LP in ABCA4 and PDE6A해당 질환에 연관 있는 2개의 열성유전하는 유전자에서 각각 하나의 이형접합자 LP 변이가 관찰되어, 나머지 돌연변이 확인을 위하여 WGS, MLPA 등의 추가 검사 권유본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW50/60
7VLCAD사망한 태아: 지방산대사관련 ACADVL1 유전자에서 동형접합자 c.996dup 관찰되었고, 함께 진행한 SLC25A13에서 c.852_8565del 이형접합자 관찰됨. LP in ACADVL1 및 heterozygote zygote PV in SCL25A13

사망한 환아는 VLCAD 진단되었고, 환아의 부모에 대한 보인자검사에서 각각 이형접합자 돌연변이 보인하여 보인자였음을 확인

사망한 환아의 임상증상이 SLC25A13 유전자 돌연변이와 상관관계가 있어, 나머지 돌연변이 확인에 대한 추가 검사 권유

환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, PSYC, ANSW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내, 산전진단에 대한 설명60/60
8Leigh disease

RP panel: RIMS1의 VSU

WGS: PV in MT-ATP6

환자의 안과 증상은 RIMS1의 질환과 유사하지만 동반된 발달지연, 운동지연, ataxia는 설명할 수 없음

사립체유전자의 m.8783G>A는 Leigh encephalopathy에서 보고된 돌연변이로, 이는 검사대상자의 임상상에 합당하여 m.8983G>A 돌연변이에 의한 Leigh disease 진단

검사대상자의 모친 가계에 대한 임상상 evaluation 권유

환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, FANILY, PSYC, ASNW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내, 치료와 관리를 위해 타과 협진 안내40/60
9Ehlers Danlos syndrome

COL5A1/COL5A2 sequencing: negative

WGS: c.1977G>A (p.P659=) PV in COL5A2

기검사에서 negative였으나, 재검사 결과 및 기검사의 재해석에서 benign으로 여겨졌던 c.1977G>A가 splicing 이상을 일으키는 PV로 해석되어 EDS classic type 2로 진단환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ASNW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내, 치료와 관리를 위해 타과 협진 안내60/60
10r/o Leiomyomatosis and renal cell cancer

FH sequencing: c.842C>T (p.T28I) VUS in FH

WES: FH의 c.842C>T (p.T28I) LP로 분석

FH 유전자는 leiomyomatosis renal cell cancer과 관련 있는 유전자로, 환자의 임상상과 일치

가족구성원에 대한 보인자검사 권유

본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW60/90
11Osteogenesis imperfecta

COL1A1/COL1A2RUNX2 sequencing: negative

WGS: negative

WGS 재분석에서 COL1A2의 exon34-51 결실 의심

MLPA로 COL1A2의 exon34-51 결실 확인함

COL1A2의 exon34-51 결실은 점돌연변이가 아니어서 sequencing으로 확인이 어려운 점이 있었고, MLPA 검사법으로 결실 여부 확인하여 진단본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, PSYC, ANSW, FOLLOW, 추후 자녀 계획 시 산전진단이 가능하며 산전진단에 대해 설명함40/60
12Usher syndromeRP panel에서 Two LP in USH2A c.2802T>G (p.C934W)와 c.15017C>T (p.T5006M)Usher syndrome type 2로 진단 및 가족 보인자검사 권유본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, PSYC, ANSW, FOLLOW, 위험도 평가 후 가족검사 안내60/60
13Neurofibromatosis type 1NF1 sequencing에서 c.4930G>C (p.D1644H)의 VUS 확인동일 증상을 보이는 가족구성원에게서 동일한 변이를 보여, 재해석을 통해 LP로 분석하면서 c.4930G>C (p.D1644H) 돌연변이에 의한 NF1으로 진단본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내40/60
14RPRP panel에서 heterozygote LP, c.6181del (p.I2061fs) in RP1

RP1 유전자는 열성유전의 유전자로 나머지 돌연변이의 확인이 필요함

우리나라에서 빈도가 비교적 높은 RP1 유전자의 Alu insertion 돌연변이의 보인 여부에 대한 추가 검사 권유

본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW40/60
15r/o Intellectual developmental disorderWES에서 VUS, c.271C>T (p.R91C) in PPP2R5D

검사대상자의 임상상은 PPP2R5D 유전자 질환에 부합하나, 정보가 부족하여 분석이 어려움

위 변이의 de novo 여부 확인을 위해 부모님 보인자검사 권유하였고, WES으로 확인할 수 없는 SV 등의 확인을 위해 CMA 등 추가 검사 권유

환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, AD, PSYC, ANSW, FOLLOW, 부모 검사의 필요성 설명60/60

MLPA=muliplex ligation-dependent probe amplification; WGS=whole genome sequencing; EDS=Ehlers Danlos syndrome; CMA= chromosomal microarray; VUS=variant of unknown significance; SV=structural variant; RP=retinitis pigmentosa; LP=likely pathogenic; PV=pathogenic variant; VLCAD=very long chain acyl-CoA dehydrogenase; WES=whole exome sequencing; MHHear=병력청취(medical history hearing); PWrite=가계도 작성(pedigree writing); EDU=유전학교육과 유전방식에 대한 설명(genetics education and explanation of inheritance modes); DESCR=질환에 대한 설명(description of the diseases); CHEKU=정기적인 검진과 관리의 중요성 설명(explain the importance of regular checkups and management); CONSUL=유전자검사 결과 상담(consultation on result of genetic testing); ADD=추가 유전자검사에 대한 설명(explain of additional genetic testing); FAMILY=검사 결과에 따라 가족검사의 필요성 설명(explain the need for family testing based on result of genetic testing); PSYC=심리사회적 상담과 지지(psychosocial counseling and support); ANSW=문의에 대한 답변(answers to their inquiries); FOLLOW=후속조치(follow-up).



15건은 12종류의 질환에 대한 14개 유전자의 변이를 해석하였고, 2건의 음성 결과(negative), 6개의 likely pathogenic variant (LPV), 3개의 pathogenic variant (PV), 2개의 structural variant (SV), 그리고 2개의 VUS를 포함하고 있었다.

결과의 재해석에 따라 합당한 진단을 내리거나 후속 재분석 및 추가 검사에 대한 지침을 전달하였고, 13건에 대해 적절한 유전상담을 제공할 수 있었다.

유전상담은 환자별로 40–90분에 걸쳐 시행되었으며, 병력청취, 가계도 작성, 유전학 교육 및 유전방식 설명, 질환에 대한 설명, 유전자검사 결과 상담, 심리적 상담과 지지, 문의사항에 대한 답변, 후속 조치 등을 포함하였다.

희귀유전질환의 진단은 유전자검사기법의 발달에도 불구하고, 진단을 위해 오랜 기간 동안 여러 의료기관을 전전하는 여정을 의미하는 진단 방랑(diagnostic odyssey)을 겪게 되는 경우가 아직은 많은 상태이다. 유전자검사를 시행하고도 해석의 어려움으로 인해 오진단이 되거나 진단이 미루어진 경우가 있다[4].

희귀유전질환은 희소성으로 인해 질환에 대한 정보가 제한되어 있어, 의료인 중에도 진단 결과 해석 및 환자에게 치료 및 관리를 제공하는 데 어려움을 겪는 경우가 있다. 임상유전학 전문의, 생물정보학자가 환자의 임상증상과 다양한 변이들 중 질환의 원인이 되는 유전자 변이를 확인하는 과정이 중요하나 그 수가 부족한 상황이다. 환자뿐 아니라 의료인에게도 희귀유전성질환 진단 결과 해석 및 맞춤형 서비스를 제공할 수 있는 의료 접근성 향상이 필요하다.

진단이 이루어지면 후속 치료 및 가족구성원 등에 대한 추가 검사, 질환 정보 제공, 치료 및 예후 정보 제공, 심리사회적 지원, 추후 임신 시 위험도 평가 등을 지원을 받을 수 있어 가능하면 빠른 진단이 환자 및 가족구성원에게 아주 중요한 부분이라 할 수 있다.

희귀유전질환은 평생에 걸쳐 장기적인 치료 및 관리가 필요하며, 환자뿐 아니라 가족과 사회의 경제적 부담이 크다. 환자의 치료, 간병, 재활, 특수교육 등 다양한 돌봄 제공의 요구, 사회적 낙인 등으로 삶의 질이 낮을 뿐 아니라 치료제가 거의 없는 경우가 많다. 희귀질환 중 5%가 치료약이 있는 것으로 보고되어 있으나 대부분 수입에 의존하고 있고, 국내 구입 가능한 경우에도 비급여인 경우가 많다. 또한 희귀질환의 80% 이상이 유전질환으로 가족 내 재발 또는 대물림으로 인한 심리적 부담감과 스트레스로 가족의 기능이 약화되거나 가족이 해체되는 위기에 직면하기도 한다. 환자의 진단뿐 아니라 치료 및 관리, 사회심리적 지지 등 환자와 가족 맞춤화된 서비스를 제공하는 것이 더욱 중요하며, 이를 위해 환자와 가족을 대상으로 전문적인 유전상담 서비스 제공이 반드시 필요하다.

유전상담이 활성화되어 있는 외국의 사례를 보면 미국과 유럽은 1970년대 초부터 유전상담 석사과정 프로그램을 통해 유전상담사가 배출되어 의료팀의 일원으로 유전상담 서비스를 제공하고 있으며, 아시아권에서는 2000년대 초부터 일본, 대만, 말레이시아, 홍콩 및 싱가포르 등에서 유전상담사가 임상유전학 전문의와 한 팀을 이루어 유전상담 서비스를 제공하고 있으나, 우리나라의 경우는 국가 차원에서의 유전상담사 관리가 이루어지고 있지 않다[6-9].

유전자검사 해석 지원사업은 진단 기간 단축을 위하여 시행되었고, 결과의 해석뿐 아니라 인증 유전상담사가 함께 전문적인 유전상담을 병행함으로써 진단과 추후 관리에 큰 도움이 되었다.

본 연구는 희귀유전질환의 적절한 검사와 검사에 따른 해석, 그리고 진단 후의 관리와 유전상담 등을 위하여 진료와 검사, 유전상담이 하나의 유기적인 팀 시스템으로 접근하는 것이 유전질환자 및 가족구성원뿐 아니라 의료진에게도 효율적인 방법임을 제시하는 사례이다. 앞으로 결과 해석의 유동적인 전달 체계를 담당할 수 있는 유전상담의 전문 인력에 대한 국가 차원의 인정 및 지원과 유전상담료의 수가 신설이 필요하며, 이를 위해 유전상담 서비스의 표준화를 위한 체계적인 관리가 필요하다.

Acknowledgments: None.

Ethics Statement: This study was approved by the Institutional Review Board of the Asan Medical Center in Seoul to ensure ethical protection of the subjects (IRB number 2022-1406).

Funding Source: This study was supported by a research fund from the Korea Disease Control and Prevention Agency (no. 2022-11-022).

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: IHC, BHL, JWL. Data curation: IHC, BHL, JWL. Formal analysis: GHK, IHC, BHL, JWL. Funding acquisition: BHL, JWL. Investigation: GHK, IHC, BHL. Methodology: IHC, BHL, JWL. Project administration: IHC, BHL, JWL. Resources: IHC, BHL. Supervision: GHK, IHC, BHL, JWL. Validation: IHC, BHL, JWL. Visualization: IHC, BHL, JWL. Writing – original draft: GHK, IHC. Writing – review & editing: GHK, IHC, BHL, JWL.

  1. Lee JS. Genetic understanding of rare incurable diseases and considerations when reflecting health insurance policies. HIRA Policy Brief 2016;10:22-30.
  2. Ramos-Fuentes F, González-Meneses A, Ars E, Hernández-Jaras J. Genetic diagnosis of rare diseases: past and present. Adv Ther 2020;37(Suppl 2):29-37.
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  7. Genetic Counsellor Registration Board (GCRB) [Internet]. Genetic Counsellor Registration Board [cited 2023 Dec 1].
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    Available from: https://www.nsgc.org
  9. Japanese Society for Genetic Counseling [Internet]. Japanese Society for Genetic Counseling [cited 2023 Dec 1].
    Available from: http://www.jsgc.jp

Article

연구논문

Public Health Weekly Report 2024; 17(9): 351-366

Published online March 7, 2024 https://doi.org/10.56786/PHWR.2024.17.9.1

Copyright © The Korea Disease Control and Prevention Agency.

희귀질환 진료지원체계 연구: 유전자검사 후 결과 해석 및 유전상담 지원

김구환1, 최인희2, 이범희1,2*, 이지원3*

1울산대학교 의과대학 서울아산병원 의학유전학센터, 2울산대학교 의과대학 유전상담학전공, 3질병관리청 만성질환관리국 희귀질환관리과

Received: December 6, 2023; Revised: December 15, 2023; Accepted: December 18, 2023

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

유전자검사기법의 발달에 따라 희귀질환 진단율이 증가하고 있지만, 차세대염기서열분석법(next generation sequencing) 등의 분석을 통해 병인성이 불분명한 변이가 나타나 진단뿐만 아니라 유전자검사 후 검사에 대한 상담에 어려움이 있다. 유전자검사 후 결과 해석에 대한 추가 지원과 이어지는 유전상담 지원 시스템의 실제 사례를 공유하여 유전자검사 후 과정에서 일반적으로 겪을 수 있는 어려움의 해소에 도움이 되고자 한다. 유전자검사 후 질병관리청의 검사후 결과 해석 지원사업을 통해 15건의 해석 지원을 수행하였고, 이에 따른 효과적인 유전상담 지원을 시행하였다. 유전자검사 후 결과 해석을 통한 진단지원은 희귀유전질환의 진단 방랑(diagnostic odyssey) 해소를 목적으로 하였고, 이러한 적절한 진단의 지원은 사회적, 경제적 부담을 줄일 수 있다. 진료, 검사, 상담의 팀제 서비스 및 유전상담의 국가적 차원의 관리체계를 제언하는 바이다.

Keywords: 희귀질환, 유전자검사, 유전상담

서 론

핵심요약

① 이전에 알려진 내용은?

희귀질환의 진단을 위해 시행하는 유전자검사는 기법의 발달에 따라 진단율이 높아졌지만, 변이를 해석할 수 있는 전문가가 부족한 실정이다.

② 새로이 알게 된 내용은?

유전자검사 후 결과 해석에 대한 지원을 통해, 희귀질환에 대한 진단을 할 수 있었고, 이에 따라 후속적인 유전상담이 적절히 이루어질 수 있었다.

③ 시사점은?

희귀질환 환자 관리에 대해, 진료와 진단, 그리고 유전상담이 효율적으로 이루어질 수 있는 유기적인 팀제의 필요성이 제시되었다.

희귀질환은 우리나라 인구 중 유병인구가 2만 명 이하인 질환을 지칭하며, 각각의 질환은 매우 드물지만, 전체 질환의 총합은 우리나라 인구의 5–10%에 해당하는 큰 질환군이다. 희귀질환은 약 7,000여종에 이르며 이 중 약 80%가 유전적 원인에 의한 것으로 알려져 있다[1]. 특정 유전자의 돌연변이에 의한 유전질환은 유전자의 염기서열을 확인함으로써 그 진단이 가능해지고, 유전질환에 대한 원인 유전자 발굴 및 해당 유전자의 돌연변이 검색을 통한 질환의 진단이 활성화되었다. 인간게놈프로젝트의 완성과 함께 사람의 게놈 서열이 완전히 밝혀지면서 유전성 희귀질환에 대한 진단이 가속화되었고, 게놈의 염기서열을 분석하는 방법도 생어염기서열분석법(Sanger sequencing)에서 차세대염기서열분석법(next generation sequencing, NGS)으로 발전하면서 희귀유전질환에 대한 진단이 더욱 활발해졌다[2].

1970년대에 소개되어 2000년대 초반까지 의학유전학진단에서 대표적인 기법으로 여겨왔던 생어염기서열분석법은 1 kb 미만의 엑손 단위의 염기서열을 분석하는 방법으로, 단일유전자의 염기서열분석에 적합한 방법이었다. 여러 개의 유전자가 관여되어 있는 유전성질환이나, 크기가 큰 유전자의 염기서열 분석에는 많은 비용과 노력이 드는 한계점을 가지고 있었다.

대규모병렬염기서열분석법(massive parallel sequencing)으로 알려져 있는 NGS는 한 번에 대량의 염기서열을 분석할 수 있는 방법으로, 생어염기서열분석법이 가지는 한계점인 여러 개의 관련 유전자를 가지는 질환 및 엑손 수가 많고 크기가 큰 유전자들에 대한 염기서열 분석을 가능케 하였다[3].

NGS는 많은 유전자의 빠른 염기서열 분석을 가능하게 한 반면, NGS를 통해 확인되는 변이가 너무 많아, 이 변이들의 분석에 어려움이 동반되었다.

기보고되지 않은 유전자의 변이가 유전자 산물에 이상을 일으키게 되는지의 여부를 판단하여 병인의 가능성을 예측해야 한다. 이에 따라, 검사대상자에 대한 진단 및 추후 관리를 결정하고 발견된 유전자 변이의 병인가능성 예측 여부가 유전자검사의 과정에서 중요한 부분을 차지하게 되었다.

NGS를 이용한 유전자검사는 진단검사 및 연구목적으로 활발히 진행되고 있으나, 의학유전학 분야는 임상에는 아직 저변 확대되지 않은 상황으로 NGS를 통해 확인되는 병인성이 확실하지 않은 변이(variant of unknown significance, VUS)를 해석할 수 있는 전문가가 부족한 실정이다.

유전자검사 후 결과에 대한 잘못된 해석이나, 결과의 오해에서 비롯한 미진단 및 오진단은 임상에서 겪게 되는 문제점으로 대두되고 있다[4].

이러한 문제점을 해소하고자, 유전자검사 후 결과에 대한 해석을 전문가를 통해 제공해주는 시스템을 도입하고 더불어 해석에 따른 유전상담을 제공함으로써 희귀유전질환자 진단 및 치료, 추후 관리에 도움이 되고자 한다.

방 법

본 연구는 2022년 3월부터 2023년 6월까지 상급종합병원을 중심으로 하여 희귀유전질환 환자와 가족을 대상으로 타겟 유전자 패널 검사, 전체 엑솜 검사, 전장 유전체 분석 검사 후 결과 해석 및 진료 방향에 대한 지원을 하였다.

진단 해석 지원이 필요한 경우 의뢰 사유와 의뢰 병원, 담당의사, 의뢰 과, 전화번호, 이메일, 환자이름, 생년월일, 성별, 인종, 유전학 검사 결과, 주요 임상증상, 기타 검사 결과, 가족력 등의 정보를 포함한 결과 해석 의뢰서를 작성하여 질병관리청 질병보건통합관리시스템 또는 이메일로 의뢰하도록 하였으며, 의뢰하는 환자의 개인정보 수집·이용 및 제3자 제공 동의서를 함께 제출하도록 하였다.

임상유전학 인증의, 유전의학 전문가 등 유전학 전문가가 일차 서면으로 결과 해석 의견서 및 후속 조치를 제시하고 추가적으로 임상유전학 인증의와 인증 유전상담사가 유전상담을 제공함으로써 진단 및 추후 관리에 도움을 주었다.

임상유전학 인증의는 환자의 진단, 검사, 치료방향, 예후결정 및 가계구성원에 대한 유전상담 등 일련의 복합적인 의료행위를 다룰 수 있는 전문의이고, 유전의학 전문가는 임상유전학 인증의와 협력하여 복합적인 임상유전학 전 분야에 대한 이해와 검사분석 및 해석능력을 갖추어 임상의에게 환자에 대한 자문이 가능한 수준의 박사급 전문 인력으로 대한의학유전학회가 인증하는 유전학 전문가이다[5].

결 과

결과 해석 지원 시스템을 통해 15건의 결과 해석 의뢰가 있었으며, 이에 대한 다학제적 고찰을 통한 결과 해석을 제공하였다(표 1).

유전자검사 결과 해석 및 유전상담의 내용과 소요시간
번호질환유전자검사 결과결과의 해석유전상담 지원
대상자상담내용유전상담시간(분)
제공시간/준비시간
1Ehlers Danlos syndrome

Ehlers Danlos panel: negative.

FBN1 sequencing: negative.

MLPA: negative.

GLA: negative.

WGS: negative.

원인 유전자가 밝혀지지 않은 hypermobile type EDS 가능성본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, PSYC, ANSW, FOLLOW, 위험도 평가 및 가족검사 설명, 치료와 관리를 위해 여러 진료과의 협진 안내40/90
2Congenital muscular dystrophy

LMNA: c.745C>T (p.R249W)의 이형접합자 LP 변이.

사립체유전자 염기서열 검사: negative.

WGS: LMNA 변이 이외 의미 있는 변이 없음.

검사대상자의 임상상과 비교해 보았을 때, LMNA 유전자의 돌연변이에 의한 muscular dystrophy, congenita로 진단할 수 있음---
3

r/o Syndromic disorder,.

r/o Noonan syndrome.

Karyotype: 46,XY.

CMA: negative.

WGS: negative.

검사대상자에게 추가적으로 나타나는 표현형이 있는지 경과 확인하며genetic evaluation이 필요할지 판단하는 것을 권유---
4Hemophagocytic lymphohistiocytosis

Karyotype: 46,XY.

면역결핍증유전자패널: 3 VUS.

WGS: SV in STAT5B and STAT5A.

면역결핍유전자패널의 3개 변이는 검사대상자의 질환에 합당하지 않으며, STAT5A/STAT5B의 SV 돌연변이가 원인 돌연변이로 여겨짐.

SV 돌연변이에 대한 부모님의 보인자검사 권유.

환아 부MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, PSYC, ANSW, FOLLOW40/60
5Autism spectrum disorder

Karyotype: 46,XX.

CMA: arr[GRCh37] 12q23.3q24.13 (106,044,030_ 114,026,006)x2 hmz.

WGS: SV in ITGAM.

열성유전을 하는 ITGAM 유전자에서 하나의 heterozygote만 확인된 상태이며, autism 관련 새로운 유전자의 가능성도 있어, 부모님에 대한 보인자검사 등을 권유환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, PSYC, ANSW, FOLLOW, 염색체 마이크로 어레이 검사 결과 상담 및 추가 유전자검사에 대한 설명60/60
6RPRP panel: heterozygote LP in ABCA4 and PDE6A해당 질환에 연관 있는 2개의 열성유전하는 유전자에서 각각 하나의 이형접합자 LP 변이가 관찰되어, 나머지 돌연변이 확인을 위하여 WGS, MLPA 등의 추가 검사 권유본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW50/60
7VLCAD사망한 태아: 지방산대사관련 ACADVL1 유전자에서 동형접합자 c.996dup 관찰되었고, 함께 진행한 SLC25A13에서 c.852_8565del 이형접합자 관찰됨. LP in ACADVL1 및 heterozygote zygote PV in SCL25A13

사망한 환아는 VLCAD 진단되었고, 환아의 부모에 대한 보인자검사에서 각각 이형접합자 돌연변이 보인하여 보인자였음을 확인.

사망한 환아의 임상증상이 SLC25A13 유전자 돌연변이와 상관관계가 있어, 나머지 돌연변이 확인에 대한 추가 검사 권유.

환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, PSYC, ANSW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내, 산전진단에 대한 설명60/60
8Leigh disease

RP panel: RIMS1의 VSU.

WGS: PV in MT-ATP6.

환자의 안과 증상은 RIMS1의 질환과 유사하지만 동반된 발달지연, 운동지연, ataxia는 설명할 수 없음.

사립체유전자의 m.8783G>A는 Leigh encephalopathy에서 보고된 돌연변이로, 이는 검사대상자의 임상상에 합당하여 m.8983G>A 돌연변이에 의한 Leigh disease 진단.

검사대상자의 모친 가계에 대한 임상상 evaluation 권유.

환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, FANILY, PSYC, ASNW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내, 치료와 관리를 위해 타과 협진 안내40/60
9Ehlers Danlos syndrome

COL5A1/COL5A2 sequencing: negative.

WGS: c.1977G>A (p.P659=) PV in COL5A2.

기검사에서 negative였으나, 재검사 결과 및 기검사의 재해석에서 benign으로 여겨졌던 c.1977G>A가 splicing 이상을 일으키는 PV로 해석되어 EDS classic type 2로 진단환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ASNW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내, 치료와 관리를 위해 타과 협진 안내60/60
10r/o Leiomyomatosis and renal cell cancer

FH sequencing: c.842C>T (p.T28I) VUS in FH.

WES: FH의 c.842C>T (p.T28I) LP로 분석.

FH 유전자는 leiomyomatosis renal cell cancer과 관련 있는 유전자로, 환자의 임상상과 일치.

가족구성원에 대한 보인자검사 권유.

본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW60/90
11Osteogenesis imperfecta

COL1A1/COL1A2RUNX2 sequencing: negative.

WGS: negative.

WGS 재분석에서 COL1A2의 exon34-51 결실 의심.

MLPA로 COL1A2의 exon34-51 결실 확인함.

COL1A2의 exon34-51 결실은 점돌연변이가 아니어서 sequencing으로 확인이 어려운 점이 있었고, MLPA 검사법으로 결실 여부 확인하여 진단본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, PSYC, ANSW, FOLLOW, 추후 자녀 계획 시 산전진단이 가능하며 산전진단에 대해 설명함40/60
12Usher syndromeRP panel에서 Two LP in USH2A c.2802T>G (p.C934W)와 c.15017C>T (p.T5006M)Usher syndrome type 2로 진단 및 가족 보인자검사 권유본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, PSYC, ANSW, FOLLOW, 위험도 평가 후 가족검사 안내60/60
13Neurofibromatosis type 1NF1 sequencing에서 c.4930G>C (p.D1644H)의 VUS 확인동일 증상을 보이는 가족구성원에게서 동일한 변이를 보여, 재해석을 통해 LP로 분석하면서 c.4930G>C (p.D1644H) 돌연변이에 의한 NF1으로 진단본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내40/60
14RPRP panel에서 heterozygote LP, c.6181del (p.I2061fs) in RP1

RP1 유전자는 열성유전의 유전자로 나머지 돌연변이의 확인이 필요함.

우리나라에서 빈도가 비교적 높은 RP1 유전자의 Alu insertion 돌연변이의 보인 여부에 대한 추가 검사 권유.

본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW40/60
15r/o Intellectual developmental disorderWES에서 VUS, c.271C>T (p.R91C) in PPP2R5D

검사대상자의 임상상은 PPP2R5D 유전자 질환에 부합하나, 정보가 부족하여 분석이 어려움.

위 변이의 de novo 여부 확인을 위해 부모님 보인자검사 권유하였고, WES으로 확인할 수 없는 SV 등의 확인을 위해 CMA 등 추가 검사 권유.

환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, AD, PSYC, ANSW, FOLLOW, 부모 검사의 필요성 설명60/60

MLPA=muliplex ligation-dependent probe amplification; WGS=whole genome sequencing; EDS=Ehlers Danlos syndrome; CMA= chromosomal microarray; VUS=variant of unknown significance; SV=structural variant; RP=retinitis pigmentosa; LP=likely pathogenic; PV=pathogenic variant; VLCAD=very long chain acyl-CoA dehydrogenase; WES=whole exome sequencing; MHHear=병력청취(medical history hearing); PWrite=가계도 작성(pedigree writing); EDU=유전학교육과 유전방식에 대한 설명(genetics education and explanation of inheritance modes); DESCR=질환에 대한 설명(description of the diseases); CHEKU=정기적인 검진과 관리의 중요성 설명(explain the importance of regular checkups and management); CONSUL=유전자검사 결과 상담(consultation on result of genetic testing); ADD=추가 유전자검사에 대한 설명(explain of additional genetic testing); FAMILY=검사 결과에 따라 가족검사의 필요성 설명(explain the need for family testing based on result of genetic testing); PSYC=심리사회적 상담과 지지(psychosocial counseling and support); ANSW=문의에 대한 답변(answers to their inquiries); FOLLOW=후속조치(follow-up)..



15건은 12종류의 질환에 대한 14개 유전자의 변이를 해석하였고, 2건의 음성 결과(negative), 6개의 likely pathogenic variant (LPV), 3개의 pathogenic variant (PV), 2개의 structural variant (SV), 그리고 2개의 VUS를 포함하고 있었다.

결과의 재해석에 따라 합당한 진단을 내리거나 후속 재분석 및 추가 검사에 대한 지침을 전달하였고, 13건에 대해 적절한 유전상담을 제공할 수 있었다.

유전상담은 환자별로 40–90분에 걸쳐 시행되었으며, 병력청취, 가계도 작성, 유전학 교육 및 유전방식 설명, 질환에 대한 설명, 유전자검사 결과 상담, 심리적 상담과 지지, 문의사항에 대한 답변, 후속 조치 등을 포함하였다.

논 의

희귀유전질환의 진단은 유전자검사기법의 발달에도 불구하고, 진단을 위해 오랜 기간 동안 여러 의료기관을 전전하는 여정을 의미하는 진단 방랑(diagnostic odyssey)을 겪게 되는 경우가 아직은 많은 상태이다. 유전자검사를 시행하고도 해석의 어려움으로 인해 오진단이 되거나 진단이 미루어진 경우가 있다[4].

희귀유전질환은 희소성으로 인해 질환에 대한 정보가 제한되어 있어, 의료인 중에도 진단 결과 해석 및 환자에게 치료 및 관리를 제공하는 데 어려움을 겪는 경우가 있다. 임상유전학 전문의, 생물정보학자가 환자의 임상증상과 다양한 변이들 중 질환의 원인이 되는 유전자 변이를 확인하는 과정이 중요하나 그 수가 부족한 상황이다. 환자뿐 아니라 의료인에게도 희귀유전성질환 진단 결과 해석 및 맞춤형 서비스를 제공할 수 있는 의료 접근성 향상이 필요하다.

진단이 이루어지면 후속 치료 및 가족구성원 등에 대한 추가 검사, 질환 정보 제공, 치료 및 예후 정보 제공, 심리사회적 지원, 추후 임신 시 위험도 평가 등을 지원을 받을 수 있어 가능하면 빠른 진단이 환자 및 가족구성원에게 아주 중요한 부분이라 할 수 있다.

희귀유전질환은 평생에 걸쳐 장기적인 치료 및 관리가 필요하며, 환자뿐 아니라 가족과 사회의 경제적 부담이 크다. 환자의 치료, 간병, 재활, 특수교육 등 다양한 돌봄 제공의 요구, 사회적 낙인 등으로 삶의 질이 낮을 뿐 아니라 치료제가 거의 없는 경우가 많다. 희귀질환 중 5%가 치료약이 있는 것으로 보고되어 있으나 대부분 수입에 의존하고 있고, 국내 구입 가능한 경우에도 비급여인 경우가 많다. 또한 희귀질환의 80% 이상이 유전질환으로 가족 내 재발 또는 대물림으로 인한 심리적 부담감과 스트레스로 가족의 기능이 약화되거나 가족이 해체되는 위기에 직면하기도 한다. 환자의 진단뿐 아니라 치료 및 관리, 사회심리적 지지 등 환자와 가족 맞춤화된 서비스를 제공하는 것이 더욱 중요하며, 이를 위해 환자와 가족을 대상으로 전문적인 유전상담 서비스 제공이 반드시 필요하다.

유전상담이 활성화되어 있는 외국의 사례를 보면 미국과 유럽은 1970년대 초부터 유전상담 석사과정 프로그램을 통해 유전상담사가 배출되어 의료팀의 일원으로 유전상담 서비스를 제공하고 있으며, 아시아권에서는 2000년대 초부터 일본, 대만, 말레이시아, 홍콩 및 싱가포르 등에서 유전상담사가 임상유전학 전문의와 한 팀을 이루어 유전상담 서비스를 제공하고 있으나, 우리나라의 경우는 국가 차원에서의 유전상담사 관리가 이루어지고 있지 않다[6-9].

유전자검사 해석 지원사업은 진단 기간 단축을 위하여 시행되었고, 결과의 해석뿐 아니라 인증 유전상담사가 함께 전문적인 유전상담을 병행함으로써 진단과 추후 관리에 큰 도움이 되었다.

본 연구는 희귀유전질환의 적절한 검사와 검사에 따른 해석, 그리고 진단 후의 관리와 유전상담 등을 위하여 진료와 검사, 유전상담이 하나의 유기적인 팀 시스템으로 접근하는 것이 유전질환자 및 가족구성원뿐 아니라 의료진에게도 효율적인 방법임을 제시하는 사례이다. 앞으로 결과 해석의 유동적인 전달 체계를 담당할 수 있는 유전상담의 전문 인력에 대한 국가 차원의 인정 및 지원과 유전상담료의 수가 신설이 필요하며, 이를 위해 유전상담 서비스의 표준화를 위한 체계적인 관리가 필요하다.

Declarations

Acknowledgments: None.

Ethics Statement: This study was approved by the Institutional Review Board of the Asan Medical Center in Seoul to ensure ethical protection of the subjects (IRB number 2022-1406).

Funding Source: This study was supported by a research fund from the Korea Disease Control and Prevention Agency (no. 2022-11-022).

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: IHC, BHL, JWL. Data curation: IHC, BHL, JWL. Formal analysis: GHK, IHC, BHL, JWL. Funding acquisition: BHL, JWL. Investigation: GHK, IHC, BHL. Methodology: IHC, BHL, JWL. Project administration: IHC, BHL, JWL. Resources: IHC, BHL. Supervision: GHK, IHC, BHL, JWL. Validation: IHC, BHL, JWL. Visualization: IHC, BHL, JWL. Writing – original draft: GHK, IHC. Writing – review & editing: GHK, IHC, BHL, JWL.

유전자검사 결과 해석 및 유전상담의 내용과 소요시간
번호질환유전자검사 결과결과의 해석유전상담 지원
대상자상담내용유전상담시간(분)
제공시간/준비시간
1Ehlers Danlos syndrome

Ehlers Danlos panel: negative.

FBN1 sequencing: negative.

MLPA: negative.

GLA: negative.

WGS: negative.

원인 유전자가 밝혀지지 않은 hypermobile type EDS 가능성본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, PSYC, ANSW, FOLLOW, 위험도 평가 및 가족검사 설명, 치료와 관리를 위해 여러 진료과의 협진 안내40/90
2Congenital muscular dystrophy

LMNA: c.745C>T (p.R249W)의 이형접합자 LP 변이.

사립체유전자 염기서열 검사: negative.

WGS: LMNA 변이 이외 의미 있는 변이 없음.

검사대상자의 임상상과 비교해 보았을 때, LMNA 유전자의 돌연변이에 의한 muscular dystrophy, congenita로 진단할 수 있음---
3

r/o Syndromic disorder,.

r/o Noonan syndrome.

Karyotype: 46,XY.

CMA: negative.

WGS: negative.

검사대상자에게 추가적으로 나타나는 표현형이 있는지 경과 확인하며genetic evaluation이 필요할지 판단하는 것을 권유---
4Hemophagocytic lymphohistiocytosis

Karyotype: 46,XY.

면역결핍증유전자패널: 3 VUS.

WGS: SV in STAT5B and STAT5A.

면역결핍유전자패널의 3개 변이는 검사대상자의 질환에 합당하지 않으며, STAT5A/STAT5B의 SV 돌연변이가 원인 돌연변이로 여겨짐.

SV 돌연변이에 대한 부모님의 보인자검사 권유.

환아 부MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, PSYC, ANSW, FOLLOW40/60
5Autism spectrum disorder

Karyotype: 46,XX.

CMA: arr[GRCh37] 12q23.3q24.13 (106,044,030_ 114,026,006)x2 hmz.

WGS: SV in ITGAM.

열성유전을 하는 ITGAM 유전자에서 하나의 heterozygote만 확인된 상태이며, autism 관련 새로운 유전자의 가능성도 있어, 부모님에 대한 보인자검사 등을 권유환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, PSYC, ANSW, FOLLOW, 염색체 마이크로 어레이 검사 결과 상담 및 추가 유전자검사에 대한 설명60/60
6RPRP panel: heterozygote LP in ABCA4 and PDE6A해당 질환에 연관 있는 2개의 열성유전하는 유전자에서 각각 하나의 이형접합자 LP 변이가 관찰되어, 나머지 돌연변이 확인을 위하여 WGS, MLPA 등의 추가 검사 권유본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW50/60
7VLCAD사망한 태아: 지방산대사관련 ACADVL1 유전자에서 동형접합자 c.996dup 관찰되었고, 함께 진행한 SLC25A13에서 c.852_8565del 이형접합자 관찰됨. LP in ACADVL1 및 heterozygote zygote PV in SCL25A13

사망한 환아는 VLCAD 진단되었고, 환아의 부모에 대한 보인자검사에서 각각 이형접합자 돌연변이 보인하여 보인자였음을 확인.

사망한 환아의 임상증상이 SLC25A13 유전자 돌연변이와 상관관계가 있어, 나머지 돌연변이 확인에 대한 추가 검사 권유.

환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, PSYC, ANSW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내, 산전진단에 대한 설명60/60
8Leigh disease

RP panel: RIMS1의 VSU.

WGS: PV in MT-ATP6.

환자의 안과 증상은 RIMS1의 질환과 유사하지만 동반된 발달지연, 운동지연, ataxia는 설명할 수 없음.

사립체유전자의 m.8783G>A는 Leigh encephalopathy에서 보고된 돌연변이로, 이는 검사대상자의 임상상에 합당하여 m.8983G>A 돌연변이에 의한 Leigh disease 진단.

검사대상자의 모친 가계에 대한 임상상 evaluation 권유.

환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, FANILY, PSYC, ASNW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내, 치료와 관리를 위해 타과 협진 안내40/60
9Ehlers Danlos syndrome

COL5A1/COL5A2 sequencing: negative.

WGS: c.1977G>A (p.P659=) PV in COL5A2.

기검사에서 negative였으나, 재검사 결과 및 기검사의 재해석에서 benign으로 여겨졌던 c.1977G>A가 splicing 이상을 일으키는 PV로 해석되어 EDS classic type 2로 진단환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ASNW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내, 치료와 관리를 위해 타과 협진 안내60/60
10r/o Leiomyomatosis and renal cell cancer

FH sequencing: c.842C>T (p.T28I) VUS in FH.

WES: FH의 c.842C>T (p.T28I) LP로 분석.

FH 유전자는 leiomyomatosis renal cell cancer과 관련 있는 유전자로, 환자의 임상상과 일치.

가족구성원에 대한 보인자검사 권유.

본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW60/90
11Osteogenesis imperfecta

COL1A1/COL1A2RUNX2 sequencing: negative.

WGS: negative.

WGS 재분석에서 COL1A2의 exon34-51 결실 의심.

MLPA로 COL1A2의 exon34-51 결실 확인함.

COL1A2의 exon34-51 결실은 점돌연변이가 아니어서 sequencing으로 확인이 어려운 점이 있었고, MLPA 검사법으로 결실 여부 확인하여 진단본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, PSYC, ANSW, FOLLOW, 추후 자녀 계획 시 산전진단이 가능하며 산전진단에 대해 설명함40/60
12Usher syndromeRP panel에서 Two LP in USH2A c.2802T>G (p.C934W)와 c.15017C>T (p.T5006M)Usher syndrome type 2로 진단 및 가족 보인자검사 권유본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, PSYC, ANSW, FOLLOW, 위험도 평가 후 가족검사 안내60/60
13Neurofibromatosis type 1NF1 sequencing에서 c.4930G>C (p.D1644H)의 VUS 확인동일 증상을 보이는 가족구성원에게서 동일한 변이를 보여, 재해석을 통해 LP로 분석하면서 c.4930G>C (p.D1644H) 돌연변이에 의한 NF1으로 진단본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CHEKU, CONSUL, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW, 산정특례 등록 및 의료비 지원에 대한 안내40/60
14RPRP panel에서 heterozygote LP, c.6181del (p.I2061fs) in RP1

RP1 유전자는 열성유전의 유전자로 나머지 돌연변이의 확인이 필요함.

우리나라에서 빈도가 비교적 높은 RP1 유전자의 Alu insertion 돌연변이의 보인 여부에 대한 추가 검사 권유.

본인MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, ADD, FAMILY, PSYC, ANSW, FOLLOW40/60
15r/o Intellectual developmental disorderWES에서 VUS, c.271C>T (p.R91C) in PPP2R5D

검사대상자의 임상상은 PPP2R5D 유전자 질환에 부합하나, 정보가 부족하여 분석이 어려움.

위 변이의 de novo 여부 확인을 위해 부모님 보인자검사 권유하였고, WES으로 확인할 수 없는 SV 등의 확인을 위해 CMA 등 추가 검사 권유.

환아 모MHHear, PWrite, EDU, DESCR, CONSUL, AD, PSYC, ANSW, FOLLOW, 부모 검사의 필요성 설명60/60

MLPA=muliplex ligation-dependent probe amplification; WGS=whole genome sequencing; EDS=Ehlers Danlos syndrome; CMA= chromosomal microarray; VUS=variant of unknown significance; SV=structural variant; RP=retinitis pigmentosa; LP=likely pathogenic; PV=pathogenic variant; VLCAD=very long chain acyl-CoA dehydrogenase; WES=whole exome sequencing; MHHear=병력청취(medical history hearing); PWrite=가계도 작성(pedigree writing); EDU=유전학교육과 유전방식에 대한 설명(genetics education and explanation of inheritance modes); DESCR=질환에 대한 설명(description of the diseases); CHEKU=정기적인 검진과 관리의 중요성 설명(explain the importance of regular checkups and management); CONSUL=유전자검사 결과 상담(consultation on result of genetic testing); ADD=추가 유전자검사에 대한 설명(explain of additional genetic testing); FAMILY=검사 결과에 따라 가족검사의 필요성 설명(explain the need for family testing based on result of genetic testing); PSYC=심리사회적 상담과 지지(psychosocial counseling and support); ANSW=문의에 대한 답변(answers to their inquiries); FOLLOW=후속조치(follow-up)..


References

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PHWR
Apr 11, 2024 Vol.17 No.14
pp. 535~615

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PHWR 주간 건강과 질병
PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT
질병관리청 (Korea Disease Control and Prevention Agency)

eISSN 2586-0860
pISSN 2005-811X