Public Health Weekly Report 2024; 17(14): 587-613
Published online February 2, 2024
https://doi.org/10.56786/PHWR.2024.17.14.4
© The Korea Disease Control and Prevention Agency
이주원*, 서해숙, 오소영, 김혜린
서울특별시 시민건강국 감염병연구센터
*Corresponding author: 이주원, Tel: +82-2-2133-9654, E-mail: joowon.lee@seoul.go.kr
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한국과 영국은 mRNA 백신 등을 이용하여 코로나바이러스감염증-19(코로나19) 예방접종을 활발히 진행하였다. 예방접종 후에는 안전성 감시를 위하여 이상사례를 수집하였으며, 한국과 영국에서 모두 약 48만 건의 이상사례 보고가 이루어졌다. 한국은 영국에 비해 이상사례 보고 건당 수집된 이상사례의 개수와 종류가 적었고, 중대한 이상사례를 포함할 확률도 낮았다. 이러한 차이점은 한국과 영국이 서로 다른 방법과 기준으로 이상사례를 관리하고 있었을 가능성을 시사한다. 대표적으로 이상사례 신고자의 기준, 중대성 평가 기준, 인과성 평가 기준, 그리고 이상사례 처리에 사용하는 의약용어 체계 등에서 차이가 있었는데, 한국은 국제적으로 통용되는 약물감시 기준의 반영 정도가 낮은 것으로 평가되었다. 미국, 유럽, 영국 등의 의약품 규제기관에서는 약물안전성감시 업무에 국제의약품규제조화위원회(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)의 가이드라인을 반영하여 업무를 수행하고 있으며, 다양한 연구소와 기업에서도 ICH 기준을 준용하고 있었다. 한국에서도 ICH 기준을 반영하여 효과적으로 백신 안전성을 감시하면서 효율적으로 운영할 수 있는 예방접종 후 이상사례 관리체계로의 개선이 필요하다.
Keywords 이상사례, 예방접종, 약물감시, 코로나19, 국제의약용어
한국과 영국에서 코로나19 예방접종이 활발히 진행되었으며, 이상사례 수집을 통하여 백신 안전성을 감시하였다.
한국과 영국에서 비슷한 규모의 이상사례 신고서가 수집되었지만, 영국에 비해 한국에서 이상사례의 개수와 종류가 적었고 중대한 이상사례의 비율이 낮았다. 또한, 한국과 영국은 이상사례 관리에 서로 다른 기준을 적용하고 있었다.
적절한 이상사례 수집과 처리는 백신 안전성 관리의 핵심이다. 영국의 사례와 같이, 한국은 이상사례 관리체계에 국제의약품규제조화위원회의 약물감시 기준을 반영해야 한다.
코로나바이러스감염증-19(코로나19) 팬데믹 대응과정에 참여했던 국가와 공중보건 전문가들은 기존의 감염병 대응 방식이 여러 측면에서 개선이 필요하다는 점을 인식하게 되었고, 백신 개발도 감염병 대응의 한 분야로서 효율화가 필요한 것으로 평가하였다[1-5]. 통상적인 백신 개발에 10년 이상의 기간이 소요되는 데 반하여, 코로나19 백신은 mRNA 기술의 사용, 백신 개발에 대한 규제기관의 유연한 지원, 그리고 임상시험 디자인의 개선 등에 힘입어 신속하게 개발되었다[4,6]. 실제로 화이자의 코로나19 백신은 바이러스의 유전정보가 확인된 2020년 1월에서 불과 11개월이 지난 시점에 규제기관의 승인을 받아 예방접종이 이루어졌다[7]. 하지만, 효율적인 임상시험을 신속하게 진행하여 얻었던 이점의 이면에는 다양한 특성을 가진 대규모 인구집단으로부터 충분한 기간을 두고 안전성 정보를 수집하기 어려운 제한점이 있었다. 이러한 제약을 보완하기 위해서, 백신 접종 후에도 지속적으로 백신 안전성 정보를 수집하여 새로운 위해성(risk)을 찾아내기 위한 노력이 계속되었다[8,9].
약물감시(pharmacovigilance)는 약물 사용으로 인한 부작용과 같은 문제를 발견하고 평가하여 예방하기 위한 과학의 한 분야이자 활동으로, 1848년 영국에서 새로 도입된 마취제의 부작용 사례를 검토하며 세계 최초로 시작되었다[10]. 이후에도 약물감시 활동은 영국에서 활발히 수행되었는데, 영국은 1964년 탈리도마이드 사건에 대응하는 과정에서 세계 최초의 약물이상반응 자발보고 시스템인 Yellow Card scheme을 설립하였고, 한동안 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)의 회원국으로서 유럽의 약물감시제도를 이끌어가는 등 약물감시 분야를 선도하는 나라로 여겨진다[11]. 코로나19 팬데믹 대응 과정에서도 영국은 세계 최초로 코로나19 백신을 승인하였고, 백신 접종 후 안전성 정보를 적극적으로 수집하여 평가해 왔다[12,13]. 특히, 영국은 유럽을 비롯하여 호주, 캐나다 등의 약물감시 선진국과 아시아, 남미, 아프리카의 많은 국가들이 사용하고 있는 유럽의 Good Pharmacovigilance Practices 가이드라인의 개발을 주도하고, 국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)의 토대가 된 약물감시 용어체계를 운영해 오는 등, 약물감시 분야에서 많은 국가 및 기관들이 벤치마킹하는 나라이다[14-16].
코로나19 백신과 같이 새로 개발되어 사용되는 의약품을 위해 각국의 규제기관과 제조사는 시판 후에 지속적으로 이상사례(adverse event)를 수집하여 약물과 잠재적 인과관계가 의심되는 실마리정보(signal)를 걸러내고, 이에 대해 추가적인 분석을 통하여 약물과의 인과관계가 확립된 부작용(identified risk)을 결정하여 관리한다[17]. 시판 후 수집되는 다양하고 방대한 안전성 정보로부터 인과관계가 확립된 부작용을 찾아내는 과정은 “건초 더미에서 바늘 찾기”에 비유되기도 하는데, 이를 극복하기 위해 개별 이상사례를 심층 검토하기도 하고 이상사례 모음 데이터에 대해 다양한 통계적인 방법을 적용하기도 한다[18,19]. 과학의 발전으로 더욱 정교한 분석 방법들이 고안되고 있지만, 약물 안전성 감시의 토대이자 가장 중요한 활동은 적절한 안전성 정보의 수집과 처리일 것이다[20,21].
한국과 영국은 코로나19 예방접종이 비교적 활발히 이루어진 나라이다. 코로나19 팬데믹 대응과정에서 다양한 백신들이 도입되어 예방접종에 사용되었으며, 기본 접종뿐만 아니라 추가 접종도 제공되었다. 두 나라 모두 예방접종 후 발생한 이상사례를 수집하는 시스템이 수립되어 있었기 때문에, 수집된 이상사례의 특징을 비교하여 평가가 가능하였다. 본 연구에서는 약물감시 분야 선도국인 영국과 비교하여 우리나라에서 다른 특징을 보이는 부분을 살펴보고, 향후 우리나라 예방접종 후 이상사례 관리체계 개선에 반영할 수 있는 요인을 살펴보고자 한다.
한국과 영국의 코로나19 백신 이상사례 특징을 비교하기 위해, 한국 질병관리청과 영국 의약품규제청(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) 자료를 이용하였다. 질병관리청은 누리집에 코로나19 예방접종 이상사례 현황 보고서를 정기적으로 게시하고 있으며, 영국 MHRA는 누리집을 통하여 이상사례와 백신정보를 포함하는 원본 데이터와 안전성 평가 보고서를 함께 제공하고 있었다(www.gov.uk) [22,23]. 본 연구를 위해 질병관리청의 보고서는 2023년 6월 29일 발간된 121주차 보고서를 사용하였고, 영국 MHRA 자료는 2023년 7월 13일 확보한 데이터와 보고서를 이용하였다. 이상사례 자료는 백신 접종이 시작된 이후 누적하여 수집된 자료이며, 접종에 사용된 모든 백신의 이상사례를 포함하였다. 일반 대중에 공개하는 자료의 특성상 개인정보는 포함되어 있지 않았다.
본 연구에서 이상사례(adverse event)와 이상반응(adverse drug reaction) 등의 약물감시 용어는 국제의약품규제조화위원회(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH) 정의에 따라 사용하였다. 이상사례는 의약품 사용 후 발생한 의도하지 않은 의학적인 문제를 의미하는데, 이때의 의학적인 문제는 의약품 사용과 반드시 인과관계를 가질 필요는 없는 것으로 정의된다. 반면에, 이상반응은 의약품 사용과 합리적인 수준으로 인과관계가 의심되는 의학적인 문제로 정의된다[24]. 따라서 이상반응은 이상사례 중 인과관계가 의심되는 경우로 한정되며 상대적으로 좁은 범위의 개념이다. 개별 이상사례 신고서는 다수의 이상사례를 포함할 수 있기 때문에, 이상사례 보고는 이상사례 신고서를 이용하여 보고하는 행위로 정의하여 이상사례와 구분하였다.
이상사례의 특징을 비교하기 위해 이상사례 보고 건수, 이상사례 개수, 중대한 이상사례 건수, 이상사례의 종류 개수, 그리고 사망사례 건수를 이용하였다. 이상사례 수집체계 및 관리 방법의 차이점은 두 국가의 이상사례 관리 지침을 참고하여 비교하였다. 이상사례의 종류는 한국의 경우 질병관리청 발표 자료를 기준으로 분류하였고, 영국은 국제의약용어의 대표 용어(Preferred Term, PT)를 기준으로 사용하였다.
2023년 6월 24일까지 한국에서는 약 1억 3천 5백만여 건의 코로나19 예방접종이 시행되었으며, 영국에서는 약 1억 7천 6백만여 건의 예방접종이 시행되었다[25]. 한국에서는 화이자(59.7%), 모더나(18.5%), 그리고 아스트라제네카(15.0%) 백신이 예방접종에 주로 사용되었고, 영국에서는 화이자(56.3%), 아스트라제네카(28.6%), 그리고 모더나(15.1%) 백신의 순으로 예방접종에 사용되었다[23,25,26]. 한국에서는 전체 접종에 사용된 백신 중 4.9%가 2가 백신이었고, 영국에서는 12.1%에서 2가 백신이 사용되었다[23,26].
이상사례는 한국과 영국에서 각각 483,391건과 480,658건이 보고되었으며, 각각 682,174개와 1,651,257개의 이상사례를 포함하였다. 한국은 이상사례 보고 건당 1.4개의 이상사례를 포함하고 있었고 영국은 3.4개를 포함하고 있어, 영국에서 보고 건당 2.4배 많은 이상사례가 수집되었다. 한국은 49종의 이상사례가 수집되었으며, 영국은 6천종 이상의 이상사례가 수집되었다(표 1). 한국에서는 두통(16.6%), 근육통(16.1%), 어지러움(10.2%), 흉통(9.5%), 메스꺼움(8.0%), 발열(6.7%), 알레르기반응(6.4%)이 가장 흔하게 보고 된 상위 7개 이상사례였고, 영국에서는 headache (7.9%), fatigue (5.7%), pyrexia (5.6%), chills (3.9%), nausea (3.5%), pain in extremity (2.8%), myalgia (2.8%)가 가장 흔하게 보고 된 상위 7개 이상사례였다.
분류 | 한국 | 영국 |
---|---|---|
이상사례 보고 | 483,391 | 480,658 |
이상사례 | 683,174 | 1,651,257 |
중대한 이상사례 | 19,603 | 360,450 |
사망사례 | 1,979 | 2,519 |
그밖의 중대한 이상사례 | 17,624 | 357,931 |
이상사례 종류 | 49 | 6,349a) |
a)이상사례와 접종 오류 등의 특수상황을 모두 포함한 종류.
중대한 이상사례는 한국과 영국에서 각각 19,603건과 360,450건이 보고되었다. 전체 이상사례 보고에서 중대한 이상사례 보고가 차지하는 비율은 한국은 4.1%였고 영국은 75.0%였으며, 영국에서 이상사례 보고 건당 중대한 이상사례를 포함할 확률이 18.5배 높았다. 사망사례는 한국과 영국에서 각각 1,979건과 2,519건이 보고되어, 중대한 이상사례 보고 건이 사망사례를 포함할 확률은 한국에서 14.4배 높았다. 한국에서는 사망사례의 경우 급성심장사(16.4%), 허혈성심장질환(14.7%), 뇌졸중(10.7%), 폐렴(6.2%), 패혈증(4.5%)이 상위 5개 추정사인으로 분석되었으나, 사망사례의 실제 이상사례명은 확인할 수 없었다. 영국에서는 사망사례에서 이상사례명을 death로 보고한 경우가 25.5%를 차지하여 가장 빈도가 높았고, pulmonary embolism (7.0%), myocardial infarction (5.7%), cardiac arrest (4.5%), cerebrovascular accident (3.5%) 순으로 높은 빈도를 보였다.
허가사항 외 사용, 접종 오류나 백신 자체의 문제(품질 결함)와 같이 안전성과 관련된 특수한 상황에 대한 사례명은 한국에서는 확인되지 않았으나, 영국에서는 3,875개 사례가 수집되었다. Inappropriate schedule of product administration (1,042개), off label use (801개), medication error (589개), expired product administered (135개), incorrect dose administered (105개)가 가장 많이 보고된 상위 5개의 사례였으며, product contamination (20개), product temperature excursion issue (5개)와 같은 품질이나 보관과 관련한 사례들도 수집되었다.
한국과 영국은 이상사례 수집 절차에 있어서 차이점이 있었다. 한국은 의사, 치과의사, 한의사가 예방접종 후 이상사례를 진단하는 경우 또는 접종 받은 자나 보호자가 이상사례 발생을 의심하는 경우 신고할 수 있었다. 예방접종을 받은 자에게는 모두 이상사례 보고 안내 문자가 발송되어, 이상사례 발생 여부를 확인하였다. 접종을 받은 자나 보호자가 신고할 때에는, 경증 증상인 경우 증상별 대처 방법을 안내하고 이상사례로 수집하지 않았으나 진료가 필요한 증상을 보고한 경우는 보건소에서 보고 내용을 확인하여 진료를 수행한 의료기관을 통해 이상사례 신고가 이루어지도록 하였다[27]. 영국의 경우는 이상사례 보고자의 종류에 제한이 없어 의사나 치과의사뿐만 아니라 약사, 간호사, 예방접종을 받은 자나 친구 및 보호자, 또는 변호사 등도 신고가 가능하였다. 이상사례 신고를 원하는 경우에는 MHRA가 운영하는 Yellow Card scheme을 이용하였다. 백신 제조사에 이상사례를 신고하는 경우에도 MHRA로 신고 내용이 전달되어 Yellow Card scheme을 통하여 수집된 건과 함께 관리되고 백신 안전성 감시에 이용되었다. 보고된 이상사례는 중증도, 정보의 질, 또는 진단의 정확성 유무와 상관없이 모두 수집되어 데이터베이스에서 관리되었다[28,29].
한국에서는 수집된 이상사례의 처리에 다양한 기관이 참여하는 데 반하여, 영국에서는 전담 기관이 전체 처리과정을 담당하고 있었다. 한국에서는 보건소, 시∙도 역학조사관, 시∙도 민관합동 신속대응팀, 예방접종 피해조사반, 질병관리청이 이상사례 조사 및 인과성 평가 업무를 순차적으로 진행하였다[27]. 반면에, 영국에서는 MHRA가 이상사례의 접수 및 초기 자료 입력, 추가 자료 수집, 인과성 평가, 안전성 감시 및 안전성 관리에 필요한 조치의 시행 등 모든 처리 과정을 담당하고 있었다. 영국의 경우 안전성 및 유효성과 관련된 자료의 분석은 의사, 약사 및 과학자들로 구성된 내부의 전문 인력이 수행하고 있었다(그림 1) [30,31].
한국과 영국은 개별 이상사례의 인과성을 검토하고 결과를 분류하는 업무에서도 서로 다른 기준을 적용하고 있었다. 한국에서는 인과성을 검토하는 기준으로 적격성 항목이 있어, Brighton Collaboration 사례 정의 등을 참고하여 보고된 이상사례의 진단이 정확한지의 여부를 평가항목에 포함하였다[32]. 인과성 검토를 위해 World Health Organization에서 개발한 인과성 검토 알고리즘을 사용하고 있었으며, 인과성 검토 결과는 5개의 항목(definite, probable, possible, unlikely, not related)으로 구분되어 분류되었다[27,33]. 영국에서 인과성 평가 결과는 이상사례와 의약품 사이의 인과관계를 의심할 합리적인 가능성이 있는지의 여부에 따라 인과관계 유무(related or not-related)라는 2가지 기준으로 분류되고 있었다. 본 연구에 사용된 자발보고를 통하여 수집된 영국 이상사례의 경우, 보고자가 이미 백신 접종과 연관하여 발생한 이상사례로 판단하여 보고하였기 때문에 인과관계가 있는 것으로 판단하였다(implied causality) [20,28]. 따라서, 본 연구에서 사용한 영국 이상사례는 모두 이상반응으로 분류되었다.
다양한 가이드라인에서 약물감시를 수행하는 주체는 의약품 사용과 관련한 안전성을 감시하기 위해 가능한 모든 정보원(source)으로부터 안전성 정보를 수집하도록 권고하고 있으며, 최소한의 필수 정보를 포함하지 못한 이상사례의 경우에도 추가적인 정보를 수집하기 위해 노력하고 데이터베이스에 보관하여 안전성 모니터링에 지속적으로 활용하도록 권고하고 있다[20,28,30,34]. 따라서, 현재와 같이 일부 의료인만 이상사례를 직접 신고할 수 있도록 제한하기보다는 모든 의료인과 예방 접종을 받은 자 등도 신고가 가능하도록 하여 이상사례 신고자 범위를 폭넓게 인정할 필요가 있다.
대한한림원에서 조사하여 발표한 보고서에 따르면 미국, 캐나다, 유럽, 영국, 호주는 의료인 외에도 예방 접종을 받은 자를 포함한 다양한 신고자의 이상사례 보고를 수집하고 있었다[35]. ICH에서도 의료인이 아닌 다양한 일반인의 보고를 정보의 품질과 무관하게 수집하여 보관하도록 권고하고 있다[24]. 우리나라의 경우 예방접종을 받은 자가 신고한 이상사례는 증상의 경중에 따라 의료인을 통하여 선택적으로 수집되고 있어 이상사례 정보가 누락될 가능성이 존재하였다. ICH에서 권고하는 바와 같이 비의료인의 신고라도 우선 이상사례로 수집하고, 이후에 추가적인 정보를 수집하는 방향으로 개선이 필요하다.
더불어, 수집하는 이상사례의 종류에 대한 고려도 필요하다. 수집 대상 이상사례의 종류를 미리 특정하고 예방접종 후 이상사례가 발생한 시기에 따라 선택적으로 수집하는 현재의 제도에서는 다양한 이상사례 정보를 충분히 수집하기 어려운 제약이 있다[36,37]. 이런 상황에서는 백신의 잠재적인 부작용을 감시하기가 어렵다. 따라서, 백신의 안전성 특징을 정확히 이해하기 위해서는 발생한 이상사례를 누락 없이 수집하는 것이 중요하다. 특히, 코로나19 백신과 같이 새로 개발되어 충분한 안전성 특징이 파악되지 않은 경우에는 새로운 위해성(risk)을 감시하기 위해서 다양한 정보의 수집이 필수적이다. 또한, 백신이 생물학적제제인 점을 고려할 때, 제조 및 유통과정에서 발생하는 품질 문제의 발생 가능성을 감시하기 위해서도 기존에 알려지지 않은 이상사례도 폭 넓게 수집해야 한다[38]. ICH의 이상사례 정의에 따르면, 이상사례는 바람직하지 않으며 의도하지 않은 모든 의학적 문제를 의미한다[24]. 예방접종 후 발생하는 모든 이상사례를 수집할 수 있도록 개선이 필요하다.
한국에서 영국과 비슷한 규모의 이상사례 보고가 이루어졌음에도 불구하고, 수집된 이상사례의 개수가 적고 이상사례의 종류도 49종으로 제한되었다. 이상사례 신고서에는 보고자의 언어로 다양하게 표현된 내용이 포함되며, 이상사례를 의미하는 용어로서 증상, 징후, 실험실 검사 이상, 추정 진단명 또는 확정 진단명 등이 자유롭게 사용된다. 이상사례 신고서로부터 누락되거나 덧붙이는 내용 없이 표준화된 양식의 데이터로 이상사례 정보를 변환하기 위해서는 적절한 처리기준이 필요하다. 한국과 영국에서 확인된 차이점은 두 국가에서 이상사례 신고서에 포함된 이상사례 정보를 처리하는 기준이 달랐을 가능성을 시사한다.
영국에서는 MedDRA를 사용하여 이상사례 정보를 처리하고 있는데, MedDRA에서 제공하는 이상사례명 선정 가이드에 따라 처리된 정보를 이상사례 데이터베이스에 입력하고 있다. 예를 들어, MedDRA 가이드는 이상사례 신고서에 여러 개의 확정 진단명이 함께 보고되었을 때, 서로 다른 추정 진단명과 확정 진단명이 함께 보고되었을 때, 추정 진단명과 다양한 증상 및 실험실 검사 이상이 함께 보고되었을 때 등 다양한 상황에서 이상사례로 수집해야 하는 경우와 그렇지 않은 경우를 안내하고 있다. 또한, 접종 오류나 품질 이상 등의 안전성과 관련된 정보를 처리하는 기준도 함께 제시하고 있다[39].
MedDRA는 ICH에서 개발하여 관리하고 있는 의약용어 체계이며, 다양한 규제기관 및 국제기구에서 약물감시에 사용하고 있다[40,41]. MedDRA는 개별 용어가 가지는 의학적인 정의 수준에 따라 5개의 계층으로 이루어지는데, 가장 넓은 의미를 갖는 기관계 대분류(System Organ Class, SOC)부터, 보고된 정보와 직접적인 코딩 작업이 이루어지는 최하위 용어(Lowest Level Term, LLT)까지 다양한 수준의 용어를 포함하고 있다(표 2) [42,43]. 계층화된 용어체계는 이상사례 데이터를 선별하여 추출할 때 유용한데, 분석이 필요한 위해성의 의학적 정의에 따라 서로 다른 수준의 용어들을 조합하여 데이터를 추출할 수 있다. 아스트라제네카 COVID-19 백신의 위해성(potential risk) 탐색에서도 MedDRA 용어체계가 사용되었는데, 전반적인 혈전증(thromboembolic events) 데이터에서 감지되지 않았던 위해성이 뇌정맥동 혈전증과 같은 특이부위 혈전증으로 평가 범위를 좁혔을 때 감지되기도 하였다(표 3) [17,44,45]. 우리나라도 MedDRA를 백신 안전성 정보 수집 및 위해성 평가에 적극적으로 사용하여야 한다.
계층 수준 | 용어 개수 | 특징 |
---|---|---|
기관계 대분류(SOC) | 27 | · 자료 검색을 위한 가장 광범위한 개념을 제공하는 계층구조의 최상위 수준 |
상위군 용어(HLGT) | 337 | · 해부학적, 병리학적, 생리학적, 병인학적 또는 기능적으로 관련된 하나 또는 그 이상의 HLT에 대한 상위 기술어 |
상위 용어(HLT) | 1,737 | · PT가 연결되는 상위 기술어로, 해부학적, 병리학적, 생리학적, 병인학적 또는 기능적으로 관련된 PT를 하나의 범주로 모은 용어 |
대표 용어(PT) | 25,916 | · 단일한 의학적 개념을 나타내는 증상, 징후, 질병, 진단 등에 사용되는 특유의 기술어 |
최하위 용어(LLT) | 86,714 | · 용어집의 최하위 수준을 구성하며, 하나의 LLT는 단 하나의 PT에 연결됨 |
MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities; SOC=System Organ Class; HLGT=High Level Group Term; HLT=High Level Term; PT=Preferred Term; LLT=Lowest Level Term.
잠재적 위해성 정의 | MedDRA 검색 용어 | 분석 결과 |
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Thromboembolic events | SMQ ‘Embolic and thrombotic events’ | · 인과관계 시사하는 근거 없음 |
Disseminated intravascular coagulation | PT ‘Disseminated intravascular coagulation’ | · 다른 코로나19 백신 대비 보고율이 높음 · 잠재적 인과관계 인정 |
Cerebral venous sinus thrombosis | PT ‘Cerebral venous thrombosis’, PT ‘Cerebral venous sinus thrombosis’ | |
Haemorrhagic stroke | PT ‘Haemorrhagic stroke’ |
MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities; SMQ=Standardised MedDRA Query; PT=Preferred Term.
중대한 이상사례 보고 비율에서의 차이점도 중대성 평가에 서로 다른 기준이 사용되었을 가능성을 시사하는데, 우리나라도 영국과 같이 이상사례의 중대성 평가 기준으로 ICH 정의를 사용하는 방안에 대해 검토가 필요하다[46]. 백신 개발 단계에서부터 이상사례의 의학적 중대성에 대한 평가는 ICH 정의에 따라 진행되며, 이를 통해 다양한 연구와 서로 다른 국가로부터 수집된 정보를 일관되게 비교할 수 있다. 현재 우리나라에서 사용하는 중대성의 판단 기준은 ICH의 정의보다 좁은 범위를 의미하고 있으며 의학적 중대성 외에 특정 이상사례를 포함하고 있어, 백신의 개발단계에서 수집되거나 시판 후 해외에서 수집된 정보와 중대성 정도를 비교하기 어려운 제한점이 있다.
특히, 특별관심 이상사례는 추가적인 정보 수집을 통해 면밀한 안전성 감시가 필요한 의학적인 문제를 지칭하는 용어이기 때문에 일반적으로 중대성의 기준으로 사용하지 않는다[24,46-48]. ICH의 중대성 기준에는 의학적으로 중요한 사례를 포함하고 있는데, EMA에서는 의학적으로 중요한 이상사례명(Important Medical Event)을 이용하여 중대성 평가에 이용하기도 한다[49]. 특별관심 이상사례를 중대성 기준으로 사용하기 보다는, ICH 정의에 따른 의학적으로 중요한 사례를 중대성 기준으로 사용하는 것이 바람직하다.
이상사례의 정보 수집에도 ICH에서 제안하는 데이터 종류를 고려하여 이상사례 신고서 서식이나 추가 자료 수집의 기준을 개선할 수 있다[50,51]. 우리나라에서 사용 중인 신고서 서식에는 이상사례 발생 시점에 함께 사용하였던 병용약물에 대한 정보나 백신 외에 이상사례와의 연관성이 의심되는 의약품 정보를 기록하는 공간이 없기 때문에, 인과관계 평가에 필요한 정보를 수집하기 위해 추가적인 노력이 필요하다[37]. ICH에서는 이상사례의 발생시점과 진단시점에 관한 정보를 구분하여 수집하기 보다는 진단 여부에 상관없이 실제 이상사례 발생시점에 관한 정보를 수집하고, 이상사례 종료시점에 대한 정보도 함께 수집하도록 권고한다[50]. 정보 수집이 필요한 데이터의 종류뿐만이 아니라, 실제 수집하는 데이터 값들도 ICH의 권고사항을 반영할 수 있다. 예를 들어, 우리나라 서식은 이상사례 결과 정보에 대한 값들이 ‘생명위중, 입원치료, 치료안함’과 같이 서로 중복되는 의미를 지니고 있거나 이상사례의 결과 값으로 보기 어려운 내용을 포함하고 있다[37]. 반면에, ICH는 ‘recovered, recovering, ongoing, recovered with sequelae, fatal, unknown’과 같이 이상사례 결과를 기술하는 6가지 값들을 정의하고 있다[51].
일반적으로 개별 이상사례는 인과관계 평가에 필요한 충분한 정보를 포함하고 있지 않으며, 예외적인 경우를 제외하면 단일 이상사례를 바탕으로 인과관계를 확정하기 어려운 특징이 있다[28,47,52]. 인과관계 평가에 다양한 방법이 적용되어 왔는데, certain, possible, probable과 같이 인과관계 확실성의 정도에 따른 분류기준은 인과관계의 유무(binary decision, related or not-related)로 분류하는 기준에 비해 안전성 분석이나 규제기관 보고 측면에서 추가적인 효용성을 보여주지 못하였다는 보고가 있다[47,53]. 이러한 이유로 미국, 유럽 등의 주요 규제기관은 백신 개발을 위한 임상시험과 같이 사전에 계획된 방법으로 이상사례를 수집하는 경우에는 인과관계의 유무라는 2가지 기준을 적용하고 있었고, 자발보고로 수집된 이상사례에 대해서는 잠재적 인과관계를 인정하고 있었다(implied causality) [20,28,47,53-55].
한국은 5가지 분류기준을 갖는 인과관계 평가 기준을 사용하고 있었는데, World Health Organization-Uppsala Monitoring Centre (WHO-UMC) 분류체계와 인과관계의 확실성 정도에 따른 분류 시스템은 유사하였지만, unlikely의 의미에서 차이점이 있었다. 한국에서 사용되는 unlikely는 인과관계 평가에 필요한 자료가 충분하지 않은 경우를 모두 포함하는 분류로서 WHO-UMC의 unlikely, conditional/unclassified, unassessable/unclassifiable의 의미를 모두 포괄하는 의미로 사용되었다. 또한, unlikely 외에도 인과관계를 부정하는 definitely not related라는 기준도 함께 존재하였는데, 이는 WHO-UMC 분류에는 존재하지 않는 기준이었다[27,56]. 이러한 5가지 분류기준은 미국, 유럽, 영국 등 주요 국가에서 사용되고 있지 않았으며, 인과성 평가 알고리즘에 따라 결정된 평가결과를 반영하지 못하였다[27].
한국에서는 인과관계 분류 기준이 의과학적인 평가뿐만 아니라 예방접종 후 이상반응의 보상에도 사용되고 있었다[27,57]. 일반적으로 자발보고를 통하여 수집된 이상사례는 인과관계가 성립하는 것으로 분류되지만[20,28], 한국에서는 자발보고 수집 건에 대해 추가적인 인과관계 평가를 수행하여 제한적으로 인과관계를 인정하였다[58]. 이는 자발보고 건에 대한 보상 여부가 인과성 평가 결과에 따라 결정되는 구조와 연관이 있을 것으로 추정되었다.
인과관계의 평가는 개별 이상사례 수준, 이상사례 모음 데이터 수준, 그리고 의심되는 의학적 문제의 정의에 따라 추출된 데이터 모음 수준 등 다양한 단계와 수준에서 이루어진다[19,33]. 다수의 이상사례로 이루어진 모음 데이터 분석에는 동일한 기준으로 자료를 선별하기 위해 Brighton Collaboration 사례 정의 등을 사용할 수 있으며, 개별 이상사례 관리에서는 사례 정의를 참고하여 의학적 평가에 필요한 정보를 확인하고 추가 정보를 수집하기도 한다[38,59-61]. 개별 이상사례 인과성 평가에서 Brighton Collaboration 사례 정의 등을 충족하지 못한 경우에 기계적으로 인과관계를 배제하거나 이상사례로서 무효화시키지 않도록 주의가 필요하다.
이상사례의 수집이 원활하게 수행되면, 이를 바탕으로 백신의 안전성을 지속적이며 효율적으로 감시할 전략이 중요해진다. 일반적인 백신이 건강한 인구집단에서 질병의 예방을 위해 사용되는 의약품인 점을 고려할 때, 치료용 의약품보다 허용되는 위해성(risk)의 정도가 적다고 알려져 있다[38]. 따라서, 백신 안전성 감시 전략은 위험의 수준이 낮은 위해성이라도 상대적으로 이른 시점에 발견할 수 있도록 설계되어야 한다[62]. 또한, 미국이나 유럽 등의 규제기관이나 백신 제조사에서 수행하는 약물감시 자료를 실시간으로 확보하고, 다양하게 생성된 자료를 비교할 수 있는 형태로 안전성 검토 전략을 수립해야 한다.
수집되는 이상사례 정보의 질을 개선하기 위한 노력도 필요하다. 수집해야 할 데이터의 종류와 우선순위를 정의하고 일관된 방법으로 데이터를 처리할 수 있도록 상세한 관리 기준을 수립할 필요가 있다. 우리나라의 경우 다양한 기관과 인력이 이상사례 관리 업무에 참여하고 있기 때문에 충분한 직무 교육을 제공할 필요가 있고, 표준 업무 지침이나 업무 기준서의 개발도 필요하다. 이상사례의 처리를 위해 상업적으로 이용 가능한 안전성 데이터베이스 도입도 고려할 수 있다. 이러한 시스템은 ICH 기준을 반영하여 개발되었으며 각국 규제기관의 요구사항을 반영하고 있어, 단기간에 이상사례 처리 업무의 질을 개선할 수 있는 유용한 도구이다[63,64].
본 연구에서는 한국과 영국에서 코로나19 예방접종 후 수집된 이상사례와 이상사례 관리체계를 비교하였다. 한국은 영국과 비교하였을 때 유사한 규모의 이상사례 보고가 이루어져 이상사례 수집 시스템이 잘 갖춰져 있었다. 그러나, 보고된 정보에서 수집한 이상사례의 개수나 종류에서 차이가 관찰되어, 이상사례 정보를 처리하는 과정에서 영국과 다른 기준을 적용하고 있을 가능성이 관찰되었다.
효과적으로 이상사례 데이터를 분석하기 위해서는, 이상사례 수집 단계에서부터 안전성 평가 전략을 고려한 데이터 종류 및 형태를 정하여 반영해야 한다. 또한, 다양한 연구에서 보고된 안전성 정보를 우리나라 자료와 비교하기 위해서는 보편적인 기준에 맞춰 안전성 정보를 처리할 필요도 있다. 우리나라 백신 안전성 관리체계를 개선하기 위해 MedDRA 도입을 비롯하여 전반적인 ICH 기준을 반영할 것을 제안한다.
Acknowledgments: None.
Ethics Statement: Not applicable.
Funding Source: None.
Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.
Author Contributions: Conceptualization: JWL. Data curation: JWL. Formal analysis: JWL. Methodology: JWL. Writing – original draft: JWL. Writing – review & editing: JWL, HSS, SYO, HRG. Project administration: JWL, HSS, SYO, HRG. Investigation: JWL, HRG.
Public Health Weekly Report 2024; 17(14): 587-613
Published online April 11, 2024 https://doi.org/10.56786/PHWR.2024.17.14.4
Copyright © The Korea Disease Control and Prevention Agency.
이주원*, 서해숙, 오소영, 김혜린
서울특별시 시민건강국 감염병연구센터
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한국과 영국은 mRNA 백신 등을 이용하여 코로나바이러스감염증-19(코로나19) 예방접종을 활발히 진행하였다. 예방접종 후에는 안전성 감시를 위하여 이상사례를 수집하였으며, 한국과 영국에서 모두 약 48만 건의 이상사례 보고가 이루어졌다. 한국은 영국에 비해 이상사례 보고 건당 수집된 이상사례의 개수와 종류가 적었고, 중대한 이상사례를 포함할 확률도 낮았다. 이러한 차이점은 한국과 영국이 서로 다른 방법과 기준으로 이상사례를 관리하고 있었을 가능성을 시사한다. 대표적으로 이상사례 신고자의 기준, 중대성 평가 기준, 인과성 평가 기준, 그리고 이상사례 처리에 사용하는 의약용어 체계 등에서 차이가 있었는데, 한국은 국제적으로 통용되는 약물감시 기준의 반영 정도가 낮은 것으로 평가되었다. 미국, 유럽, 영국 등의 의약품 규제기관에서는 약물안전성감시 업무에 국제의약품규제조화위원회(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)의 가이드라인을 반영하여 업무를 수행하고 있으며, 다양한 연구소와 기업에서도 ICH 기준을 준용하고 있었다. 한국에서도 ICH 기준을 반영하여 효과적으로 백신 안전성을 감시하면서 효율적으로 운영할 수 있는 예방접종 후 이상사례 관리체계로의 개선이 필요하다.
Keywords: 이상사례, 예방접종, 약물감시, 코로나19, 국제의약용어
한국과 영국에서 코로나19 예방접종이 활발히 진행되었으며, 이상사례 수집을 통하여 백신 안전성을 감시하였다.
한국과 영국에서 비슷한 규모의 이상사례 신고서가 수집되었지만, 영국에 비해 한국에서 이상사례의 개수와 종류가 적었고 중대한 이상사례의 비율이 낮았다. 또한, 한국과 영국은 이상사례 관리에 서로 다른 기준을 적용하고 있었다.
적절한 이상사례 수집과 처리는 백신 안전성 관리의 핵심이다. 영국의 사례와 같이, 한국은 이상사례 관리체계에 국제의약품규제조화위원회의 약물감시 기준을 반영해야 한다.
코로나바이러스감염증-19(코로나19) 팬데믹 대응과정에 참여했던 국가와 공중보건 전문가들은 기존의 감염병 대응 방식이 여러 측면에서 개선이 필요하다는 점을 인식하게 되었고, 백신 개발도 감염병 대응의 한 분야로서 효율화가 필요한 것으로 평가하였다[1-5]. 통상적인 백신 개발에 10년 이상의 기간이 소요되는 데 반하여, 코로나19 백신은 mRNA 기술의 사용, 백신 개발에 대한 규제기관의 유연한 지원, 그리고 임상시험 디자인의 개선 등에 힘입어 신속하게 개발되었다[4,6]. 실제로 화이자의 코로나19 백신은 바이러스의 유전정보가 확인된 2020년 1월에서 불과 11개월이 지난 시점에 규제기관의 승인을 받아 예방접종이 이루어졌다[7]. 하지만, 효율적인 임상시험을 신속하게 진행하여 얻었던 이점의 이면에는 다양한 특성을 가진 대규모 인구집단으로부터 충분한 기간을 두고 안전성 정보를 수집하기 어려운 제한점이 있었다. 이러한 제약을 보완하기 위해서, 백신 접종 후에도 지속적으로 백신 안전성 정보를 수집하여 새로운 위해성(risk)을 찾아내기 위한 노력이 계속되었다[8,9].
약물감시(pharmacovigilance)는 약물 사용으로 인한 부작용과 같은 문제를 발견하고 평가하여 예방하기 위한 과학의 한 분야이자 활동으로, 1848년 영국에서 새로 도입된 마취제의 부작용 사례를 검토하며 세계 최초로 시작되었다[10]. 이후에도 약물감시 활동은 영국에서 활발히 수행되었는데, 영국은 1964년 탈리도마이드 사건에 대응하는 과정에서 세계 최초의 약물이상반응 자발보고 시스템인 Yellow Card scheme을 설립하였고, 한동안 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)의 회원국으로서 유럽의 약물감시제도를 이끌어가는 등 약물감시 분야를 선도하는 나라로 여겨진다[11]. 코로나19 팬데믹 대응 과정에서도 영국은 세계 최초로 코로나19 백신을 승인하였고, 백신 접종 후 안전성 정보를 적극적으로 수집하여 평가해 왔다[12,13]. 특히, 영국은 유럽을 비롯하여 호주, 캐나다 등의 약물감시 선진국과 아시아, 남미, 아프리카의 많은 국가들이 사용하고 있는 유럽의 Good Pharmacovigilance Practices 가이드라인의 개발을 주도하고, 국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)의 토대가 된 약물감시 용어체계를 운영해 오는 등, 약물감시 분야에서 많은 국가 및 기관들이 벤치마킹하는 나라이다[14-16].
코로나19 백신과 같이 새로 개발되어 사용되는 의약품을 위해 각국의 규제기관과 제조사는 시판 후에 지속적으로 이상사례(adverse event)를 수집하여 약물과 잠재적 인과관계가 의심되는 실마리정보(signal)를 걸러내고, 이에 대해 추가적인 분석을 통하여 약물과의 인과관계가 확립된 부작용(identified risk)을 결정하여 관리한다[17]. 시판 후 수집되는 다양하고 방대한 안전성 정보로부터 인과관계가 확립된 부작용을 찾아내는 과정은 “건초 더미에서 바늘 찾기”에 비유되기도 하는데, 이를 극복하기 위해 개별 이상사례를 심층 검토하기도 하고 이상사례 모음 데이터에 대해 다양한 통계적인 방법을 적용하기도 한다[18,19]. 과학의 발전으로 더욱 정교한 분석 방법들이 고안되고 있지만, 약물 안전성 감시의 토대이자 가장 중요한 활동은 적절한 안전성 정보의 수집과 처리일 것이다[20,21].
한국과 영국은 코로나19 예방접종이 비교적 활발히 이루어진 나라이다. 코로나19 팬데믹 대응과정에서 다양한 백신들이 도입되어 예방접종에 사용되었으며, 기본 접종뿐만 아니라 추가 접종도 제공되었다. 두 나라 모두 예방접종 후 발생한 이상사례를 수집하는 시스템이 수립되어 있었기 때문에, 수집된 이상사례의 특징을 비교하여 평가가 가능하였다. 본 연구에서는 약물감시 분야 선도국인 영국과 비교하여 우리나라에서 다른 특징을 보이는 부분을 살펴보고, 향후 우리나라 예방접종 후 이상사례 관리체계 개선에 반영할 수 있는 요인을 살펴보고자 한다.
한국과 영국의 코로나19 백신 이상사례 특징을 비교하기 위해, 한국 질병관리청과 영국 의약품규제청(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) 자료를 이용하였다. 질병관리청은 누리집에 코로나19 예방접종 이상사례 현황 보고서를 정기적으로 게시하고 있으며, 영국 MHRA는 누리집을 통하여 이상사례와 백신정보를 포함하는 원본 데이터와 안전성 평가 보고서를 함께 제공하고 있었다(www.gov.uk) [22,23]. 본 연구를 위해 질병관리청의 보고서는 2023년 6월 29일 발간된 121주차 보고서를 사용하였고, 영국 MHRA 자료는 2023년 7월 13일 확보한 데이터와 보고서를 이용하였다. 이상사례 자료는 백신 접종이 시작된 이후 누적하여 수집된 자료이며, 접종에 사용된 모든 백신의 이상사례를 포함하였다. 일반 대중에 공개하는 자료의 특성상 개인정보는 포함되어 있지 않았다.
본 연구에서 이상사례(adverse event)와 이상반응(adverse drug reaction) 등의 약물감시 용어는 국제의약품규제조화위원회(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH) 정의에 따라 사용하였다. 이상사례는 의약품 사용 후 발생한 의도하지 않은 의학적인 문제를 의미하는데, 이때의 의학적인 문제는 의약품 사용과 반드시 인과관계를 가질 필요는 없는 것으로 정의된다. 반면에, 이상반응은 의약품 사용과 합리적인 수준으로 인과관계가 의심되는 의학적인 문제로 정의된다[24]. 따라서 이상반응은 이상사례 중 인과관계가 의심되는 경우로 한정되며 상대적으로 좁은 범위의 개념이다. 개별 이상사례 신고서는 다수의 이상사례를 포함할 수 있기 때문에, 이상사례 보고는 이상사례 신고서를 이용하여 보고하는 행위로 정의하여 이상사례와 구분하였다.
이상사례의 특징을 비교하기 위해 이상사례 보고 건수, 이상사례 개수, 중대한 이상사례 건수, 이상사례의 종류 개수, 그리고 사망사례 건수를 이용하였다. 이상사례 수집체계 및 관리 방법의 차이점은 두 국가의 이상사례 관리 지침을 참고하여 비교하였다. 이상사례의 종류는 한국의 경우 질병관리청 발표 자료를 기준으로 분류하였고, 영국은 국제의약용어의 대표 용어(Preferred Term, PT)를 기준으로 사용하였다.
2023년 6월 24일까지 한국에서는 약 1억 3천 5백만여 건의 코로나19 예방접종이 시행되었으며, 영국에서는 약 1억 7천 6백만여 건의 예방접종이 시행되었다[25]. 한국에서는 화이자(59.7%), 모더나(18.5%), 그리고 아스트라제네카(15.0%) 백신이 예방접종에 주로 사용되었고, 영국에서는 화이자(56.3%), 아스트라제네카(28.6%), 그리고 모더나(15.1%) 백신의 순으로 예방접종에 사용되었다[23,25,26]. 한국에서는 전체 접종에 사용된 백신 중 4.9%가 2가 백신이었고, 영국에서는 12.1%에서 2가 백신이 사용되었다[23,26].
이상사례는 한국과 영국에서 각각 483,391건과 480,658건이 보고되었으며, 각각 682,174개와 1,651,257개의 이상사례를 포함하였다. 한국은 이상사례 보고 건당 1.4개의 이상사례를 포함하고 있었고 영국은 3.4개를 포함하고 있어, 영국에서 보고 건당 2.4배 많은 이상사례가 수집되었다. 한국은 49종의 이상사례가 수집되었으며, 영국은 6천종 이상의 이상사례가 수집되었다(표 1). 한국에서는 두통(16.6%), 근육통(16.1%), 어지러움(10.2%), 흉통(9.5%), 메스꺼움(8.0%), 발열(6.7%), 알레르기반응(6.4%)이 가장 흔하게 보고 된 상위 7개 이상사례였고, 영국에서는 headache (7.9%), fatigue (5.7%), pyrexia (5.6%), chills (3.9%), nausea (3.5%), pain in extremity (2.8%), myalgia (2.8%)가 가장 흔하게 보고 된 상위 7개 이상사례였다.
분류 | 한국 | 영국 |
---|---|---|
이상사례 보고 | 483,391 | 480,658 |
이상사례 | 683,174 | 1,651,257 |
중대한 이상사례 | 19,603 | 360,450 |
사망사례 | 1,979 | 2,519 |
그밖의 중대한 이상사례 | 17,624 | 357,931 |
이상사례 종류 | 49 | 6,349a) |
a)이상사례와 접종 오류 등의 특수상황을 모두 포함한 종류..
중대한 이상사례는 한국과 영국에서 각각 19,603건과 360,450건이 보고되었다. 전체 이상사례 보고에서 중대한 이상사례 보고가 차지하는 비율은 한국은 4.1%였고 영국은 75.0%였으며, 영국에서 이상사례 보고 건당 중대한 이상사례를 포함할 확률이 18.5배 높았다. 사망사례는 한국과 영국에서 각각 1,979건과 2,519건이 보고되어, 중대한 이상사례 보고 건이 사망사례를 포함할 확률은 한국에서 14.4배 높았다. 한국에서는 사망사례의 경우 급성심장사(16.4%), 허혈성심장질환(14.7%), 뇌졸중(10.7%), 폐렴(6.2%), 패혈증(4.5%)이 상위 5개 추정사인으로 분석되었으나, 사망사례의 실제 이상사례명은 확인할 수 없었다. 영국에서는 사망사례에서 이상사례명을 death로 보고한 경우가 25.5%를 차지하여 가장 빈도가 높았고, pulmonary embolism (7.0%), myocardial infarction (5.7%), cardiac arrest (4.5%), cerebrovascular accident (3.5%) 순으로 높은 빈도를 보였다.
허가사항 외 사용, 접종 오류나 백신 자체의 문제(품질 결함)와 같이 안전성과 관련된 특수한 상황에 대한 사례명은 한국에서는 확인되지 않았으나, 영국에서는 3,875개 사례가 수집되었다. Inappropriate schedule of product administration (1,042개), off label use (801개), medication error (589개), expired product administered (135개), incorrect dose administered (105개)가 가장 많이 보고된 상위 5개의 사례였으며, product contamination (20개), product temperature excursion issue (5개)와 같은 품질이나 보관과 관련한 사례들도 수집되었다.
한국과 영국은 이상사례 수집 절차에 있어서 차이점이 있었다. 한국은 의사, 치과의사, 한의사가 예방접종 후 이상사례를 진단하는 경우 또는 접종 받은 자나 보호자가 이상사례 발생을 의심하는 경우 신고할 수 있었다. 예방접종을 받은 자에게는 모두 이상사례 보고 안내 문자가 발송되어, 이상사례 발생 여부를 확인하였다. 접종을 받은 자나 보호자가 신고할 때에는, 경증 증상인 경우 증상별 대처 방법을 안내하고 이상사례로 수집하지 않았으나 진료가 필요한 증상을 보고한 경우는 보건소에서 보고 내용을 확인하여 진료를 수행한 의료기관을 통해 이상사례 신고가 이루어지도록 하였다[27]. 영국의 경우는 이상사례 보고자의 종류에 제한이 없어 의사나 치과의사뿐만 아니라 약사, 간호사, 예방접종을 받은 자나 친구 및 보호자, 또는 변호사 등도 신고가 가능하였다. 이상사례 신고를 원하는 경우에는 MHRA가 운영하는 Yellow Card scheme을 이용하였다. 백신 제조사에 이상사례를 신고하는 경우에도 MHRA로 신고 내용이 전달되어 Yellow Card scheme을 통하여 수집된 건과 함께 관리되고 백신 안전성 감시에 이용되었다. 보고된 이상사례는 중증도, 정보의 질, 또는 진단의 정확성 유무와 상관없이 모두 수집되어 데이터베이스에서 관리되었다[28,29].
한국에서는 수집된 이상사례의 처리에 다양한 기관이 참여하는 데 반하여, 영국에서는 전담 기관이 전체 처리과정을 담당하고 있었다. 한국에서는 보건소, 시∙도 역학조사관, 시∙도 민관합동 신속대응팀, 예방접종 피해조사반, 질병관리청이 이상사례 조사 및 인과성 평가 업무를 순차적으로 진행하였다[27]. 반면에, 영국에서는 MHRA가 이상사례의 접수 및 초기 자료 입력, 추가 자료 수집, 인과성 평가, 안전성 감시 및 안전성 관리에 필요한 조치의 시행 등 모든 처리 과정을 담당하고 있었다. 영국의 경우 안전성 및 유효성과 관련된 자료의 분석은 의사, 약사 및 과학자들로 구성된 내부의 전문 인력이 수행하고 있었다(그림 1) [30,31].
한국과 영국은 개별 이상사례의 인과성을 검토하고 결과를 분류하는 업무에서도 서로 다른 기준을 적용하고 있었다. 한국에서는 인과성을 검토하는 기준으로 적격성 항목이 있어, Brighton Collaboration 사례 정의 등을 참고하여 보고된 이상사례의 진단이 정확한지의 여부를 평가항목에 포함하였다[32]. 인과성 검토를 위해 World Health Organization에서 개발한 인과성 검토 알고리즘을 사용하고 있었으며, 인과성 검토 결과는 5개의 항목(definite, probable, possible, unlikely, not related)으로 구분되어 분류되었다[27,33]. 영국에서 인과성 평가 결과는 이상사례와 의약품 사이의 인과관계를 의심할 합리적인 가능성이 있는지의 여부에 따라 인과관계 유무(related or not-related)라는 2가지 기준으로 분류되고 있었다. 본 연구에 사용된 자발보고를 통하여 수집된 영국 이상사례의 경우, 보고자가 이미 백신 접종과 연관하여 발생한 이상사례로 판단하여 보고하였기 때문에 인과관계가 있는 것으로 판단하였다(implied causality) [20,28]. 따라서, 본 연구에서 사용한 영국 이상사례는 모두 이상반응으로 분류되었다.
다양한 가이드라인에서 약물감시를 수행하는 주체는 의약품 사용과 관련한 안전성을 감시하기 위해 가능한 모든 정보원(source)으로부터 안전성 정보를 수집하도록 권고하고 있으며, 최소한의 필수 정보를 포함하지 못한 이상사례의 경우에도 추가적인 정보를 수집하기 위해 노력하고 데이터베이스에 보관하여 안전성 모니터링에 지속적으로 활용하도록 권고하고 있다[20,28,30,34]. 따라서, 현재와 같이 일부 의료인만 이상사례를 직접 신고할 수 있도록 제한하기보다는 모든 의료인과 예방 접종을 받은 자 등도 신고가 가능하도록 하여 이상사례 신고자 범위를 폭넓게 인정할 필요가 있다.
대한한림원에서 조사하여 발표한 보고서에 따르면 미국, 캐나다, 유럽, 영국, 호주는 의료인 외에도 예방 접종을 받은 자를 포함한 다양한 신고자의 이상사례 보고를 수집하고 있었다[35]. ICH에서도 의료인이 아닌 다양한 일반인의 보고를 정보의 품질과 무관하게 수집하여 보관하도록 권고하고 있다[24]. 우리나라의 경우 예방접종을 받은 자가 신고한 이상사례는 증상의 경중에 따라 의료인을 통하여 선택적으로 수집되고 있어 이상사례 정보가 누락될 가능성이 존재하였다. ICH에서 권고하는 바와 같이 비의료인의 신고라도 우선 이상사례로 수집하고, 이후에 추가적인 정보를 수집하는 방향으로 개선이 필요하다.
더불어, 수집하는 이상사례의 종류에 대한 고려도 필요하다. 수집 대상 이상사례의 종류를 미리 특정하고 예방접종 후 이상사례가 발생한 시기에 따라 선택적으로 수집하는 현재의 제도에서는 다양한 이상사례 정보를 충분히 수집하기 어려운 제약이 있다[36,37]. 이런 상황에서는 백신의 잠재적인 부작용을 감시하기가 어렵다. 따라서, 백신의 안전성 특징을 정확히 이해하기 위해서는 발생한 이상사례를 누락 없이 수집하는 것이 중요하다. 특히, 코로나19 백신과 같이 새로 개발되어 충분한 안전성 특징이 파악되지 않은 경우에는 새로운 위해성(risk)을 감시하기 위해서 다양한 정보의 수집이 필수적이다. 또한, 백신이 생물학적제제인 점을 고려할 때, 제조 및 유통과정에서 발생하는 품질 문제의 발생 가능성을 감시하기 위해서도 기존에 알려지지 않은 이상사례도 폭 넓게 수집해야 한다[38]. ICH의 이상사례 정의에 따르면, 이상사례는 바람직하지 않으며 의도하지 않은 모든 의학적 문제를 의미한다[24]. 예방접종 후 발생하는 모든 이상사례를 수집할 수 있도록 개선이 필요하다.
한국에서 영국과 비슷한 규모의 이상사례 보고가 이루어졌음에도 불구하고, 수집된 이상사례의 개수가 적고 이상사례의 종류도 49종으로 제한되었다. 이상사례 신고서에는 보고자의 언어로 다양하게 표현된 내용이 포함되며, 이상사례를 의미하는 용어로서 증상, 징후, 실험실 검사 이상, 추정 진단명 또는 확정 진단명 등이 자유롭게 사용된다. 이상사례 신고서로부터 누락되거나 덧붙이는 내용 없이 표준화된 양식의 데이터로 이상사례 정보를 변환하기 위해서는 적절한 처리기준이 필요하다. 한국과 영국에서 확인된 차이점은 두 국가에서 이상사례 신고서에 포함된 이상사례 정보를 처리하는 기준이 달랐을 가능성을 시사한다.
영국에서는 MedDRA를 사용하여 이상사례 정보를 처리하고 있는데, MedDRA에서 제공하는 이상사례명 선정 가이드에 따라 처리된 정보를 이상사례 데이터베이스에 입력하고 있다. 예를 들어, MedDRA 가이드는 이상사례 신고서에 여러 개의 확정 진단명이 함께 보고되었을 때, 서로 다른 추정 진단명과 확정 진단명이 함께 보고되었을 때, 추정 진단명과 다양한 증상 및 실험실 검사 이상이 함께 보고되었을 때 등 다양한 상황에서 이상사례로 수집해야 하는 경우와 그렇지 않은 경우를 안내하고 있다. 또한, 접종 오류나 품질 이상 등의 안전성과 관련된 정보를 처리하는 기준도 함께 제시하고 있다[39].
MedDRA는 ICH에서 개발하여 관리하고 있는 의약용어 체계이며, 다양한 규제기관 및 국제기구에서 약물감시에 사용하고 있다[40,41]. MedDRA는 개별 용어가 가지는 의학적인 정의 수준에 따라 5개의 계층으로 이루어지는데, 가장 넓은 의미를 갖는 기관계 대분류(System Organ Class, SOC)부터, 보고된 정보와 직접적인 코딩 작업이 이루어지는 최하위 용어(Lowest Level Term, LLT)까지 다양한 수준의 용어를 포함하고 있다(표 2) [42,43]. 계층화된 용어체계는 이상사례 데이터를 선별하여 추출할 때 유용한데, 분석이 필요한 위해성의 의학적 정의에 따라 서로 다른 수준의 용어들을 조합하여 데이터를 추출할 수 있다. 아스트라제네카 COVID-19 백신의 위해성(potential risk) 탐색에서도 MedDRA 용어체계가 사용되었는데, 전반적인 혈전증(thromboembolic events) 데이터에서 감지되지 않았던 위해성이 뇌정맥동 혈전증과 같은 특이부위 혈전증으로 평가 범위를 좁혔을 때 감지되기도 하였다(표 3) [17,44,45]. 우리나라도 MedDRA를 백신 안전성 정보 수집 및 위해성 평가에 적극적으로 사용하여야 한다.
계층 수준 | 용어 개수 | 특징 |
---|---|---|
기관계 대분류(SOC) | 27 | · 자료 검색을 위한 가장 광범위한 개념을 제공하는 계층구조의 최상위 수준 |
상위군 용어(HLGT) | 337 | · 해부학적, 병리학적, 생리학적, 병인학적 또는 기능적으로 관련된 하나 또는 그 이상의 HLT에 대한 상위 기술어 |
상위 용어(HLT) | 1,737 | · PT가 연결되는 상위 기술어로, 해부학적, 병리학적, 생리학적, 병인학적 또는 기능적으로 관련된 PT를 하나의 범주로 모은 용어 |
대표 용어(PT) | 25,916 | · 단일한 의학적 개념을 나타내는 증상, 징후, 질병, 진단 등에 사용되는 특유의 기술어 |
최하위 용어(LLT) | 86,714 | · 용어집의 최하위 수준을 구성하며, 하나의 LLT는 단 하나의 PT에 연결됨 |
MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities; SOC=System Organ Class; HLGT=High Level Group Term; HLT=High Level Term; PT=Preferred Term; LLT=Lowest Level Term..
잠재적 위해성 정의 | MedDRA 검색 용어 | 분석 결과 |
---|---|---|
Thromboembolic events | SMQ ‘Embolic and thrombotic events’ | · 인과관계 시사하는 근거 없음 |
Disseminated intravascular coagulation | PT ‘Disseminated intravascular coagulation’ | · 다른 코로나19 백신 대비 보고율이 높음 · 잠재적 인과관계 인정 |
Cerebral venous sinus thrombosis | PT ‘Cerebral venous thrombosis’, PT ‘Cerebral venous sinus thrombosis’ | |
Haemorrhagic stroke | PT ‘Haemorrhagic stroke’ |
MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities; SMQ=Standardised MedDRA Query; PT=Preferred Term..
중대한 이상사례 보고 비율에서의 차이점도 중대성 평가에 서로 다른 기준이 사용되었을 가능성을 시사하는데, 우리나라도 영국과 같이 이상사례의 중대성 평가 기준으로 ICH 정의를 사용하는 방안에 대해 검토가 필요하다[46]. 백신 개발 단계에서부터 이상사례의 의학적 중대성에 대한 평가는 ICH 정의에 따라 진행되며, 이를 통해 다양한 연구와 서로 다른 국가로부터 수집된 정보를 일관되게 비교할 수 있다. 현재 우리나라에서 사용하는 중대성의 판단 기준은 ICH의 정의보다 좁은 범위를 의미하고 있으며 의학적 중대성 외에 특정 이상사례를 포함하고 있어, 백신의 개발단계에서 수집되거나 시판 후 해외에서 수집된 정보와 중대성 정도를 비교하기 어려운 제한점이 있다.
특히, 특별관심 이상사례는 추가적인 정보 수집을 통해 면밀한 안전성 감시가 필요한 의학적인 문제를 지칭하는 용어이기 때문에 일반적으로 중대성의 기준으로 사용하지 않는다[24,46-48]. ICH의 중대성 기준에는 의학적으로 중요한 사례를 포함하고 있는데, EMA에서는 의학적으로 중요한 이상사례명(Important Medical Event)을 이용하여 중대성 평가에 이용하기도 한다[49]. 특별관심 이상사례를 중대성 기준으로 사용하기 보다는, ICH 정의에 따른 의학적으로 중요한 사례를 중대성 기준으로 사용하는 것이 바람직하다.
이상사례의 정보 수집에도 ICH에서 제안하는 데이터 종류를 고려하여 이상사례 신고서 서식이나 추가 자료 수집의 기준을 개선할 수 있다[50,51]. 우리나라에서 사용 중인 신고서 서식에는 이상사례 발생 시점에 함께 사용하였던 병용약물에 대한 정보나 백신 외에 이상사례와의 연관성이 의심되는 의약품 정보를 기록하는 공간이 없기 때문에, 인과관계 평가에 필요한 정보를 수집하기 위해 추가적인 노력이 필요하다[37]. ICH에서는 이상사례의 발생시점과 진단시점에 관한 정보를 구분하여 수집하기 보다는 진단 여부에 상관없이 실제 이상사례 발생시점에 관한 정보를 수집하고, 이상사례 종료시점에 대한 정보도 함께 수집하도록 권고한다[50]. 정보 수집이 필요한 데이터의 종류뿐만이 아니라, 실제 수집하는 데이터 값들도 ICH의 권고사항을 반영할 수 있다. 예를 들어, 우리나라 서식은 이상사례 결과 정보에 대한 값들이 ‘생명위중, 입원치료, 치료안함’과 같이 서로 중복되는 의미를 지니고 있거나 이상사례의 결과 값으로 보기 어려운 내용을 포함하고 있다[37]. 반면에, ICH는 ‘recovered, recovering, ongoing, recovered with sequelae, fatal, unknown’과 같이 이상사례 결과를 기술하는 6가지 값들을 정의하고 있다[51].
일반적으로 개별 이상사례는 인과관계 평가에 필요한 충분한 정보를 포함하고 있지 않으며, 예외적인 경우를 제외하면 단일 이상사례를 바탕으로 인과관계를 확정하기 어려운 특징이 있다[28,47,52]. 인과관계 평가에 다양한 방법이 적용되어 왔는데, certain, possible, probable과 같이 인과관계 확실성의 정도에 따른 분류기준은 인과관계의 유무(binary decision, related or not-related)로 분류하는 기준에 비해 안전성 분석이나 규제기관 보고 측면에서 추가적인 효용성을 보여주지 못하였다는 보고가 있다[47,53]. 이러한 이유로 미국, 유럽 등의 주요 규제기관은 백신 개발을 위한 임상시험과 같이 사전에 계획된 방법으로 이상사례를 수집하는 경우에는 인과관계의 유무라는 2가지 기준을 적용하고 있었고, 자발보고로 수집된 이상사례에 대해서는 잠재적 인과관계를 인정하고 있었다(implied causality) [20,28,47,53-55].
한국은 5가지 분류기준을 갖는 인과관계 평가 기준을 사용하고 있었는데, World Health Organization-Uppsala Monitoring Centre (WHO-UMC) 분류체계와 인과관계의 확실성 정도에 따른 분류 시스템은 유사하였지만, unlikely의 의미에서 차이점이 있었다. 한국에서 사용되는 unlikely는 인과관계 평가에 필요한 자료가 충분하지 않은 경우를 모두 포함하는 분류로서 WHO-UMC의 unlikely, conditional/unclassified, unassessable/unclassifiable의 의미를 모두 포괄하는 의미로 사용되었다. 또한, unlikely 외에도 인과관계를 부정하는 definitely not related라는 기준도 함께 존재하였는데, 이는 WHO-UMC 분류에는 존재하지 않는 기준이었다[27,56]. 이러한 5가지 분류기준은 미국, 유럽, 영국 등 주요 국가에서 사용되고 있지 않았으며, 인과성 평가 알고리즘에 따라 결정된 평가결과를 반영하지 못하였다[27].
한국에서는 인과관계 분류 기준이 의과학적인 평가뿐만 아니라 예방접종 후 이상반응의 보상에도 사용되고 있었다[27,57]. 일반적으로 자발보고를 통하여 수집된 이상사례는 인과관계가 성립하는 것으로 분류되지만[20,28], 한국에서는 자발보고 수집 건에 대해 추가적인 인과관계 평가를 수행하여 제한적으로 인과관계를 인정하였다[58]. 이는 자발보고 건에 대한 보상 여부가 인과성 평가 결과에 따라 결정되는 구조와 연관이 있을 것으로 추정되었다.
인과관계의 평가는 개별 이상사례 수준, 이상사례 모음 데이터 수준, 그리고 의심되는 의학적 문제의 정의에 따라 추출된 데이터 모음 수준 등 다양한 단계와 수준에서 이루어진다[19,33]. 다수의 이상사례로 이루어진 모음 데이터 분석에는 동일한 기준으로 자료를 선별하기 위해 Brighton Collaboration 사례 정의 등을 사용할 수 있으며, 개별 이상사례 관리에서는 사례 정의를 참고하여 의학적 평가에 필요한 정보를 확인하고 추가 정보를 수집하기도 한다[38,59-61]. 개별 이상사례 인과성 평가에서 Brighton Collaboration 사례 정의 등을 충족하지 못한 경우에 기계적으로 인과관계를 배제하거나 이상사례로서 무효화시키지 않도록 주의가 필요하다.
이상사례의 수집이 원활하게 수행되면, 이를 바탕으로 백신의 안전성을 지속적이며 효율적으로 감시할 전략이 중요해진다. 일반적인 백신이 건강한 인구집단에서 질병의 예방을 위해 사용되는 의약품인 점을 고려할 때, 치료용 의약품보다 허용되는 위해성(risk)의 정도가 적다고 알려져 있다[38]. 따라서, 백신 안전성 감시 전략은 위험의 수준이 낮은 위해성이라도 상대적으로 이른 시점에 발견할 수 있도록 설계되어야 한다[62]. 또한, 미국이나 유럽 등의 규제기관이나 백신 제조사에서 수행하는 약물감시 자료를 실시간으로 확보하고, 다양하게 생성된 자료를 비교할 수 있는 형태로 안전성 검토 전략을 수립해야 한다.
수집되는 이상사례 정보의 질을 개선하기 위한 노력도 필요하다. 수집해야 할 데이터의 종류와 우선순위를 정의하고 일관된 방법으로 데이터를 처리할 수 있도록 상세한 관리 기준을 수립할 필요가 있다. 우리나라의 경우 다양한 기관과 인력이 이상사례 관리 업무에 참여하고 있기 때문에 충분한 직무 교육을 제공할 필요가 있고, 표준 업무 지침이나 업무 기준서의 개발도 필요하다. 이상사례의 처리를 위해 상업적으로 이용 가능한 안전성 데이터베이스 도입도 고려할 수 있다. 이러한 시스템은 ICH 기준을 반영하여 개발되었으며 각국 규제기관의 요구사항을 반영하고 있어, 단기간에 이상사례 처리 업무의 질을 개선할 수 있는 유용한 도구이다[63,64].
본 연구에서는 한국과 영국에서 코로나19 예방접종 후 수집된 이상사례와 이상사례 관리체계를 비교하였다. 한국은 영국과 비교하였을 때 유사한 규모의 이상사례 보고가 이루어져 이상사례 수집 시스템이 잘 갖춰져 있었다. 그러나, 보고된 정보에서 수집한 이상사례의 개수나 종류에서 차이가 관찰되어, 이상사례 정보를 처리하는 과정에서 영국과 다른 기준을 적용하고 있을 가능성이 관찰되었다.
효과적으로 이상사례 데이터를 분석하기 위해서는, 이상사례 수집 단계에서부터 안전성 평가 전략을 고려한 데이터 종류 및 형태를 정하여 반영해야 한다. 또한, 다양한 연구에서 보고된 안전성 정보를 우리나라 자료와 비교하기 위해서는 보편적인 기준에 맞춰 안전성 정보를 처리할 필요도 있다. 우리나라 백신 안전성 관리체계를 개선하기 위해 MedDRA 도입을 비롯하여 전반적인 ICH 기준을 반영할 것을 제안한다.
Acknowledgments: None.
Ethics Statement: Not applicable.
Funding Source: None.
Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.
Author Contributions: Conceptualization: JWL. Data curation: JWL. Formal analysis: JWL. Methodology: JWL. Writing – original draft: JWL. Writing – review & editing: JWL, HSS, SYO, HRG. Project administration: JWL, HSS, SYO, HRG. Investigation: JWL, HRG.
분류 | 한국 | 영국 |
---|---|---|
이상사례 보고 | 483,391 | 480,658 |
이상사례 | 683,174 | 1,651,257 |
중대한 이상사례 | 19,603 | 360,450 |
사망사례 | 1,979 | 2,519 |
그밖의 중대한 이상사례 | 17,624 | 357,931 |
이상사례 종류 | 49 | 6,349a) |
a)이상사례와 접종 오류 등의 특수상황을 모두 포함한 종류..
계층 수준 | 용어 개수 | 특징 |
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기관계 대분류(SOC) | 27 | · 자료 검색을 위한 가장 광범위한 개념을 제공하는 계층구조의 최상위 수준 |
상위군 용어(HLGT) | 337 | · 해부학적, 병리학적, 생리학적, 병인학적 또는 기능적으로 관련된 하나 또는 그 이상의 HLT에 대한 상위 기술어 |
상위 용어(HLT) | 1,737 | · PT가 연결되는 상위 기술어로, 해부학적, 병리학적, 생리학적, 병인학적 또는 기능적으로 관련된 PT를 하나의 범주로 모은 용어 |
대표 용어(PT) | 25,916 | · 단일한 의학적 개념을 나타내는 증상, 징후, 질병, 진단 등에 사용되는 특유의 기술어 |
최하위 용어(LLT) | 86,714 | · 용어집의 최하위 수준을 구성하며, 하나의 LLT는 단 하나의 PT에 연결됨 |
MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities; SOC=System Organ Class; HLGT=High Level Group Term; HLT=High Level Term; PT=Preferred Term; LLT=Lowest Level Term..
잠재적 위해성 정의 | MedDRA 검색 용어 | 분석 결과 |
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Thromboembolic events | SMQ ‘Embolic and thrombotic events’ | · 인과관계 시사하는 근거 없음 |
Disseminated intravascular coagulation | PT ‘Disseminated intravascular coagulation’ | · 다른 코로나19 백신 대비 보고율이 높음 · 잠재적 인과관계 인정 |
Cerebral venous sinus thrombosis | PT ‘Cerebral venous thrombosis’, PT ‘Cerebral venous sinus thrombosis’ | |
Haemorrhagic stroke | PT ‘Haemorrhagic stroke’ |
MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities; SMQ=Standardised MedDRA Query; PT=Preferred Term..