PHWR 질병관리청 공식학술지
주간 건강과 질병(Public Health Weekly Report)

비결핵항산균(Nontuberculous mycobacteria, NTM)은 결핵균종(Mycobacterium tuberculosis complex)과 나병균(Mycobacterium leprae)을 제외한 모든 항산균을 말하며, 물과 토양 등 자연에서 널리 분포하여 현재까지 200여 종이 넘는 균종이 분리되었다[1]. NTM 감염에 의한 주요 질병은 결핵과 유사한 만성 폐질환, 면역 저하 환자의 파종성 질환, 피부 및 연조직 감염, 표재성 림프샘염으로, 이 중 NTM 감염의 80–90%는 폐질환으로 나타난다[2]. 국내 NTM에 의한 폐질환은 Mycobacterium avium complex (MAC)에 의해 가장 흔하게 발생하며, Mycobacterium abscessus (MAB)가 두 번째이다[3]. 국내 NTM 폐질환은 지속적인 증가와 함께 관련 의료 비용도 증가하고 있다[4]. 본 리뷰에서는 NTM 치료 약물에 대한 최근 개발 현황을 소개하고 NTM 감염질환 퇴치를 위해 필요한 치료 연구 방향에 대한 의견을 제시하고자 한다.

NTM 폐질환은 원인 균종과 약제 내성 검사 결과에 따라 치료가 필요할 경우, 3–4종의 항생제 병합 치료를 보통 18–24개월 실시한다. 지질이 풍부한 비극성 NTM의 표면은 양전하 및 음전하를 띠는 항생제의 결합 및 세포 내 수송을 방해하는데, 이를 극복하기 위해 개발된 약물이 에리트로마이신(erythromycin)에 소수성 곁사슬을 추가한 클라리트로마이신(clarithromycin)과 아지트로마이신(azithromycin) 등의 마크로라이드 계열 항생제이다. NTM은 마이코박테리아 β-락타마제를 가지고 있어 β-락탐계 약물에 내성을 가지나, β-락타마제 억제제인 아비박탐 또는 클라불란산이 추가되면 β-락탐계 약물에 감수성이 된다. MAC 폐질환의 치료에는 마크로라이드(macrolide), 리팜핀, 에탐부톨 등의 병합 요법을 적용하고 있으며, MAB 폐질환의 치료에는 마크로라이드, 아미카신(amikacin), β-락탐 또는 카바페넴(carbapenem) 등의 병합 요법을 적용하고 있다[5]. NTM 치료는 많은 약물과 12개월 이상의 장기간 투여로 인하여 약제 부작용, 낮은 치료 성공률과 재발률의 문제점이 존재하는데, 기존 보고에 의하면 부작용 경험 17–75%, 치료 성공률 60–70%, 사망률 27%, 재발률 30%로 알려져 있다[6]. 최근 NTM 치료제 연구는 이러한 문제점들을 보완하기 위해 기존 항생제와 항산균 치료제의 약물 재창출 중심으로 진행되고 있다(그림 1).

Figure 1. 비결핵항산균 치료제 연구 개발 현황
IL=interleukin; tRNA=transfer RNA.

1. 기존 항생제의 약물 재창출

NTM 감염 치료의 문제점 중 하나는 항생제 장기간 사용으로 인한 약물 부작용이다. 중증 NTM 폐질환 치료에 권장되는 아미카신은 신경 및 신장 독성 등의 부작용이 있다. 세포 내 침투가 크고 독성이 낮은 리포솜 형태의 흡입 치료법은 탐식세포 내 MAC 억제 활성과 MAC 마우스 감염 모델에서 NTM의 현저한 감소를 나타냈다[7]. 아미카신 흡입 치료는 해당 약물을 기도에 직접 표적화하여 필요 약물의 용량을 낮추고 최적의 효능을 유지하면서 부작용을 감소시킨다. 치료 실패한 MAC 폐질환 환자에서 위약군보다 배양 음전율이 더 높아 NTM 치료 방안의 하나로 제시되고 있다[8].

류신은 단백질을 이루는 필수 아미노산 중 하나로, ‘에페트라보롤(Epetraborole, AN2 theraputics)’은 transfer RNA (tRNA) 분자와 복합체를 형성하여 tRNA에 박테리아 류신 부착을 억제하고 단백질 합성을 차단하는 경구 치료제이다. 최초 항진균제로 개발된 후 그람 음성 세균 및 비결핵항산균 억제에도 효과가 있는 것으로 보고된 이 약은 MAC 치료를 위한 1b 임상 시험에서 투여군의 중증 이상 반응 및 약동학 결과가 양호하였고, 최근 미국, 일본, 호주 및 우리나라 등 100여 개 병원이 참가하는 비결핵항산균 폐질환 치료 2/3상 시험에 진입하여 MAC 치료제로서 적용이 기대되고 있다[9].

최근 세균성 폐렴 치료제로 승인된 테트라사이클린 계열의 아미노메틸사이클린 유도체인 오마다사이클린은 MAB와 MAC 등의 감염에 대한 치료 임상 2상 연구를 수행한 결과 3개월 이상 투여받은 75명의 환자에서 치료 성공률 80%를 보여 NTM 치료제로서 가능성을 보여주고 있다[10].

MAB 폐질환 치료를 위한 β-락탐계 약물로 신규 페넴계 화합물 T405가 개발 중이다[11]. 동물실험에서 내약성이 좋아 현재 치료법보다 소량 투여 가능하여 독성 부작용이 감소할 수 있으리라 예상된다.

2. 항산균 치료제의 약물 재창출

옥사졸리디논 계열 항생제는 50S 리보솜을 대상으로 하여 단백질 합성의 개시 단계를 억제하는 기전으로 광범위한 항균 스펙트럼과 경구 투여 가능한 특성이 있다. 리네졸리드는 옥사졸리디논 계열의 하나로 내성 결핵 치료에 사용되는데 NTM에 대한 효능에 관해서도 연구되었다. 리네졸리드는 파종성 MAB의 난치성 사례에 어느 정도 효능을 보였지만 장기간 사용할 때 골수억제, 시신경염, 말초 신경염, 유산증 등 다양한 부작용을 보일 수 있다[12]. 또 다른 옥사졸리디논인 테디졸리드(Tedizolid)는 리네졸리드에 비해 생체이용률이 우수하고, 반감기가 길며, 폐 대식세포에 더 잘 축적되어 NTM에 관해서도 연구 중이지만 아직 개발 초기 단계이다. 테디졸리드와 클로파지민의 병용요법은 치료 효능을 향상하고 약물 내성 발달을 감소시킬 수 있다[13]. 최근 국내 결핵 치료제로 개발 중인 델파졸리드(Delpazolid)도 NTM에 효과적임을 발표하였다[14].

일반적으로 한센병에 사용되는 클로파지민도 내성 결핵 치료에 사용 가능한데 주로 MAC 환자에게 효과적인 것으로 알려졌다. 클로파지민은 마이코박테리아 DNA에 먼저 결합하고 항염증 특성을 갖는 리미노페나진 염료로, 최근에는 NTM을 목표로 하는 약물 시너지 효과가 알려져 환자 치료 연구에 적용되었다[15]. 베다퀼린은 체외에서 MAB와 MAC에서 정균 활성을 나타내는 항결핵제이다. 베다퀼린은 단독으로 MAB에 감염된 생쥐의 사망률을 감소시키지 못했으나, 클로파지민과 베다퀼린 조합의 MAB 감염 동물 모델에서 제거 효과가 입증되었고, 면역결핍 마우스의 MAB 치료에 대해 클로파지민과 베다퀼린이 가장 효과적이어서, MAB에 대한 치료 효능 최적화를 위한 약물 간 시너지 효과의 중요성이 입증되었다[16].

3. 신규 표적 발굴 치료제 개발

미콜산(mycolic acid)은 결핵 및 비결핵항산균의 외막을 구성하는 지방산이다. 막 resistance, nodulation and division 유형 수송체인 MmpL3은 이 미콜산을 세포질에서 주변 세포질 공간으로 이동시키는데 최근 항결핵 활성으로 유망한 새로운 화학물질의 표적으로 많은 관심의 대상이 되어 왔다. 화학물질 스크리닝을 통해 benzimidazole, indole-2-carboxamides, benzothiazoles, 4-piperidinoles 등이 NTM에 활성을 나타내 치료제로서 가능성이 예상된다[17].

NTM 치료제 후보 물질 개발 분야에서 Peroxisome proliferator-activated receptor α를 활성화하여 NTM 감염을 저해하는 Gemfibrozil [18], 불임 치료제이지만 NTM 저해 효과를 보이는 Clomiphene Citrate [19], 항암제 후보 물질로 Akt (Protein Kinase B) 저해 효과가 있는 10-DEBC Hydrochloride [20], 항말라리아 약물로 박테리아 증식에 불리한 조건에서 휴면 상태로 진입하는 능력을 제어하는 DosRS로 알려진 조절 장치를 활성화하는 OZ439 [21], 항균펩타이드(antimicrobial peptide, AMP) Micrococcin P2 [22] 및 Ohmyungsamycin [23] 등의 다양한 물질들이 NTM 치료 후보로 연구되고 있다. 세포 및 마우스 감염모델에서 MAB를 저해하는 항균펩타이드 물질들에 대한 동식물 유래 천연 추출물, 곤충 또는 파충류 유래 항균펩타이드, 새로운 합성 또는 기존 펩타이드의 변형 물질 및 용도 변경 연구들이 약제 내성에 대한 대안의 치료 후보 물질로 제시되었다[24]. 항균펩타이드는 용혈 특성이 없고 숙주 세포에 독성이 없으며 쉽게 합성되고 변형될 수 있어서 NTM 치료 잠재력이 높다.

항생제 대체 요법 중 하나인 MAB 폐질환 치료의 용해성 bacteriophage 칵테일을 적용한 소수의 임상 시험이 시행되었으나, 치료 성공 및 실패 결과가 양존한 상황으로, 실패의 경우 환자에서 중화항체 생성 및 파지 내성 문제 등으로 파악된다[24].

면역 인자를 이용한 NTM 폐질환 치료로 recombinant Interleukin-7 (CYT-107), Interleukin-12 등의 임상 시험이 시도되었으나 결과가 미비하고, recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor (Molgramostim)는 2상 시험에서 낮은 치료 성공률로 치료 이익이 적은 것으로 확인되었다[25].

NTM 치료제 개발을 위해서는 미생물학적 특징과 면역학적 특징 모두가 고려되어야 한다. 비결핵항산균은 소수성(hydrophobic), 느린 성장, 환경에 대한 적응, 항생제 선천 저항성, 콜로니 변이, 생체막(biofilm) 형성, 지속성(persistence), 탐식세포 내 생장 등의 특성이 치료를 어렵고 장기화하게 한다. 이러한 문제점들의 극복을 위해서는 NTM의 분자 생물학적 특성을 깊이 이해하고, 폐 면역 반응에 관한 연구를 통해 치료할 수 있는 신규 표적 및 후보 물질 발굴이 중요하다. 이를 통해 각각의 균주가 폐질환에 미치는 영향 및 치료에 대한 특성을 파악하여 특정 NTM 균주에 대한 효과적이고 맞춤형 치료가 가능하다.

치료 후보 물질의 임상 적용을 위한 새로운 기전 연구의 NTM 감염모델이 중요하다. 최근 동물 복지 이슈 등으로 동물 대체 실험들이 주목받고 있어, 인공 지능 기반 치료 물질 예측 모델, 3차원 오가노이드 배양 모델, 곤충 모델들을 활용하여 감염모델 개발의 다양한 적용이 필요한 시점이다. 비결핵항산균 치료 후보 물질 개발 활성화를 위해 NTM 분리 균주들을 체계화 및 표준화하고, 연구 접근성 증대를 위한 감염모델 및 약효 검증 시험법 개발 등을 통한 전임상 중계 연구의 지원은 NTM 치료 신약 개발을 촉진하는 데 도움이 될 것이다.

결핵균과 미생물학적 특성의 유사성과 기존 임상 시험 결과를 통해 환자의 위험과 이익을 고려한 치료 가능성 등으로 NTM 치료에 바로 적용할 수 있는 장점이 있다. NTM 재발 방지 등을 위한 장기 복용이 필요한 관계로 약물 부작용 문제의 해결은 여전히 중요하다. 특히 국내 환자의 경우 리네졸리드를 장기 복용할 때 발생하는 주요 부작용은 말초 신경염이다. 치료 약물 농도 감소, 약제 중단 및 말초 신경염 치료제의 추가 투여 등으로 치료가 진행할 수 있지만, 환자의 고통과 약물 효과 저해를 고민할 때 부작용 감소를 위한 약물 개발은 매우 필요한 상황이다.

클로파지민의 경우도 NTM 치료 효과는 우수한 것으로 알려져 있으나 광과민 및 피부 침착의 부작용이 환자들의 치료에 부담이 될 수 있다. 따라서 클로파지민의 부작용을 감소한 치료제 개발 및 적용 연구들이 필요할 것으로 판단된다.

환자의 고통과 약물 효과 저해를 고려하면 부작용 감소를 위한 약물 개발은 연구자들이 주로 고민해야 할 점이다. 아미카신의 부작용을 감소시켜 2018년 미국식품의약국 승인을 받은 흡입형 리포솜 아미카신 제형인 아리케이스(Arikayce)가 국내 희귀의약품으로 도입되어 난치성 NTM 폐질환 치료에 적용할 수 있으나 비급여로 인한 높은 약제비의 단점도 존재한다. 현재 상용화되어 임상적 적용이 어렵지만, NTM 억제 약물인 리파부틴, 클로파지민, 리네졸리드, 베다퀼린 등이 리포솜 제형 개발을 통해 임상 연구에 적용한다면 개선된 NTM 치료가 가능하리라 예상된다.

NTM 폐질환 치료 성공률을 높이기 위해서는 적절한 항생제 투여 시기 결정 및 배양 음전 후 최소 12개월 동안 치료 기간의 환자 순응 관리가 중요하다. 이 기간에 대한 효과적인 치료법 선택 및 치료 기간 단축을 위한 정교한 임상 연구들이 필요하다. 치료제 분야에서 현재 사용되는 항생제 및 신약에 대한 효율적인 치료 전략과 함께 항생제 내성의 문제도 생각하여야 한다. NTM 폐질환에 대한 적절한 항생제의 선택과 기간의 최적화를 위한 임상 연구는 NTM 폐질환 고위험군 대상의 맞춤형 치료 전략에 주목할 필요가 있다. 또 감염병 치료제 개발을 위한 전문가 및 연구 기반의 지속적인 확충과 산학연 및 국제 협력 연계 등을 통한 항생제 개발 체계와 발맞추는 것도 중요한 과제가 될 것이다.

None.

Ethics Statement: Not applicable.

Acknowledgments: None.

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: SHP. Data curation: SHP. Formal analysis: SHP. Supervision: SHK. Visualization: SHC. Writing – original draft: SHP. Writing – review & editing: SHP, SMJ, SHK.