PHWR 질병관리청 공식학술지
주간 건강과 질병(Public Health Weekly Report)

C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)는 플라비바이러스과(Flaviviridae family)의 헤파시바이러스속(Hepacivirus genus)에 속하는 RNA 바이러스로 주로 혈액과 체액을 통해 감염되어 급∙만성 간염을 일으키며, 간경변증, 간세포암 등을 유발하는 주요 원인으로 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus)에 이어 만성 간질환을 일으키는 주요 원인으로 알려져 있다. 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 발표에 따르면, 전 세계적으로 약 5천만 명이 만성 HCV에 감염되어 있으며, 매년 약 100만 명이 새로 감염되고, 매년 약 40만 명이 관련 질환으로 사망하는 것으로 알려져 있다[1,2]. 우리나라는 주사기를 공유하는 정맥주사 약물 남용자, 멸균되지 않은 의료기기 사용 등의 혈액매개감염으로 전파되며 현재 일반인의 0.6–0.8%가 감염 되어있는 것으로 추정된다[2,3].

HCV는 많은 종류의 유전자형과 아형이 존재하고 증식 속도가 매우 빨라서 변이 발생률이 높으며, 한 개인 안에서도 유전적으로 다른 바이러스 변이종들이 동시에 존재하는 특성이 있어 HCV 방어 항체를 만들기 어려워 현재까지 예방 백신이 개발되지 않았다. 그러나 치료제로서 직접 작용제(direct antiviral agent, DAA) 개발에 따라 2016년 국내 도입되어, 8–12주 치료로 95% 이상의 완치율을 보인다.

WHO에서는 이러한 우수한 치료제의 개발과 치료 성적을 바탕으로 2030년까지 80%의 감염자를 진단, 80% 이상을 치료하여 바이러스 간염을 퇴치하겠다고 선언하였으나, 우리나라는 마약 사용자 증가(주로 미성년자), 교정시설 내 감염 관리 취약, 국가검진 미대상 질환으로 조기발견이 어려움 등으로 인해 여전히 HCV 감염 관리에 대한 요구가 지속되고 있다[4].

국내에서도 코호트 구축의 필요성이 제기되어[5] 질병관리청은 HCV 감염환자들을 대상으로 다기관 전향적 코호트를 구축하여 국내 C형 간염의 감염 위험 요인과 질병 진전 인자를 규명하여 간질환 예방 및 치료현황, 장기적 예후 등 질병진전 연구를 위한 연구기반을 마련하고 있다. 이 글에서는 2007년부터 현재까지 정책연구용역과제로 진행 중인 ‘한국 HCV 코호트 연구’의 연구내용 및 주요 성과를 소개하고자 한다.

1. 연구 방법

1) 한국 HCV 코호트

2007년부터 4개 기관으로 HCV 코호트가 시작되었으며 현재 전국 10개 병원으로 구성된 한국 HCV 코호트를 구축 및 운영하여 환자의 임상정보 및 인체 유래물을 수집하였다. 만 18세 이상 성인 중 anti-HCV 양성 또는 HCV RNA 양성인 환자 중 자발적 참여자를 대상으로 매년 등록자 수 1,500명 이상 유지를 목적으로 하였다. 본 연구에서는 기반조사로 위험요인과 관련된 설문조사를 실시하며 등록된 환자는 6개월마다 반복조사로 임상경과를 추적하고, 개인정보보호법에 따라 개인 식별화 방지를 위하여 개별적으로 코호트 관리번호를 부여하며, 주민등록번호, 성명, 전화번호 등 개인을 식별할 수 있는 정보는 코호트 연구에 포함하지 않는다.

2) 한국 HCV코호트 구축 및 운영

전국의 10개 의료기관(분당서울대병원, 순천향대학교 부천병원, 인제대학교 부산백병원, 전북대학교병원, 화순전남대학교병원, 서울아산병원, 서울성모병원, 충남대학교병원, 일산백병원, 대구계명대학교 동산병원)이 협력하여 코호트 구축 및 조사를 수행 중이다. 국립암센터 역학팀에서 데이터 질 관리 및 자료정제를 시행하며 질병관리청 국립보건연구원 치료임상연구과에서 주관하여 코호트 연구를 진행 중이다. 각 참여병원은 코호트 연구에 자발적 참여의사를 밝힌 HCV 감염인(anti-HCV 항체 양성자)에 ‘사업참여동의서’와 ‘인체 유래물 등의 기증 동의서’를 받아 참여자로 등록하며, 대상자에게 표준화된 조사서로 설문조사와 검진을 통한 임상∙역학적 자료를 수집한다. 또한, 2013년에 구축된 HCV 코호트 인체 유래물 확보체계에 따라 혈액검체를 수집하며 위탁기관으로 운송되어 인체 유래물로 제작한다[6]. 각 참여병원에서 입력한 기반 및 반복(추적) 조사자료는 질병보건통합관리시스템(http://is1.kdca.go.kr/)을 통하여 관리하고 인체 유래물은 국립보건연구원 중앙저장실에 위탁하여 보관∙관리한다. 역학팀은 표준화된 설문조사서와 지침서를 개발하고, 참여 연구원에 대한 정기적인 표준화 교육과 자료정제, 역학 컨설팅, 통계 분석 지원 및 통계값 제공 등 자료 활용에 관한 연구 지원을 수행한다. 질병관리청 국립보건연구원은 코호트 등록환자에 대하여 코호트 관리번호를 부여하고 동의서 관리, 자료의 사용, 인체 유래물 관리 등 권한을 포함하여 연구 진행 상황을 관리한다. 한국 HCV 코호트 연구의 효율적인 운영을 위해 운영규정을 마련하였으며(2013년), 지속적으로 조사 도구와 지표를 수정∙보완한다.

3) 조사방법

본 연구는 연간 1,500명 이상 등록자를 유지하며 코호트 대상자의 5년 이상 실질 추적률을 70% 이상 유지하는 것을 목표로 수행되고 있다. 연구대상자 조사는 기반조사, 반복조사, 종료조사의 3가지 조사서 작성으로 이루어진다. 코호트 등록 시 기반조사서를 조사하게 되며, 기반조사서는 기본적인 문항(성, 연령, 음주, 병력 등 기본 정보)과 질병 관련 문항(진단, 치료력, 혈청학적 검사 등)을 포함하고 있다. 반복조사서는 기반조사 항목 중 시간에 따라 응답이 변할 수 있는 문항을 조사하기 위해 개발된 조사도구로서 등록 이후 6개월 주기로 추적 방문하여 조사된다(표 1). 과거 감염자나 치료 후 추적 등 담당의가 장기간 후에 추적 관찰이 가능하다고 판단하는 경우는 12개월 간격으로 추적기간을 설정할 수 있으며, 방문가능일은 최적 방문일 전후 3개월까지 허용한다. 종결조사서는 사망, 전원, 동의철회, 중도탈락 등의 사유로 더 이상 연구에 참여하지 않는 상태에서 시행하는 조사서이다. 코호트 등록 후 12개월간 방문하지 않고, 전화연결이 되지 않는 경우 연구에 참여하지 않는 것으로 간주하여 ‘탈락’으로 정의하며, 이외의 사망, 동의 철회 등의 연구 참여중단 사유는 종결조사서 작성을 통해 처리한다. 표준화 조사서는 기존 한국 HCV 코호트 연구를 통해 구축한 질병보건통합관리시스템의 입력 형식을 유지하되, 입력 과정의 개선 사항이 있는 경우에는 database (DB) 사용자 의견을 수렴하여 지속적으로 보완한다. 2023년 8월부터 현재까지 Case Report Form version 4.1을 사용하여 수행하고 있다.

표 1한국 HCV 코호트 연구 설문 문항

범주	변수
자가 작성 설문
사회 인구학적 상태	코호트ID, 성별, 생년월일, 국적, 인종, 결혼상태 등
건강행태	흡연, 음주 여부(흡연력, 음주력 등)
과거 병력	과거 질환력(간염, 암, 위장관질환 등)
가족력	부모/형제/자매/배우자/자녀의 질환력(B∙C형 간염, 간경변증, 간암)
위험인자	수혈, 주사기 찔림 경험, 침, 의료시술, 마약주사, 수감시설, 성관계 등 HCV 관련 위험인자
조사자 설문
진단	신체계측, 등록 시 진단명, 진단일, 코호트 등록 여부
치료	치료 여부, 치료에 관한 임상경과 기록지, 약물 복용 여부 등
신체계측 및 임상검사
신체검사	키, 몸무게
혈청학적 검사	Anti-HCV, HCV RNA, HCV genotype, HAV IgG, HIV, HBsAg, anti-HBc, HBV DNA 정성, HBV DNA 정량, HBV 항바이러스치료 여부
일반 혈액검사	WBC, hemoglobin, platelet, ANC, cholesterol, GGT/upper normal limit, protein, TG, albumin, HDL cholesterol, globulin, LDL cholesterol, total bilirubin, FBS, ALP, BUN, AST, Cr, ALT, ALP/AST ratio, ALP/upper normal limit, ALP/ALT ratio, GGT, HbA1C, prothrombin time, AFP, PIVKA II, TSH, free T4
간경변 중증도 평가	복수, 간성혼수, Child–Pugh score, MELD score
내시경	내시경 검사 여부, 시행날짜, 식도정맥류, 위정맥류, 위식도정맥류 출혈
영상검사	영상검사 여부, 종류, 시행날짜, 진단소견, 소견
조직검사	간 조직검사 시행 여부, 시행날짜, lobular activity, fibrosis stage, 간경변 및 간세포암 여부, 조직검사 결과
Fibroscan 검사	Fibroscan 검사 시행 여부, liver stiffness

HCV=hepatitis C virus; HAV IgG=hepatitis A virus immunoglobulin G; HBsAg=hepatitis B surface antigen; HBc=hepatitis B core antibody; HBV=hepatitis B virus; WBC=white blood cell; ANC=absolute neutrophil count; GGT=gamma glutamyl transferase; TG=triglyceride; HDL=high density lipoprotein; LDL=low density lipoprotein; FBS=fetal bovine serum; ALP=alanine aminotransferase; BUN=blood urea nitrogen; AST=aspartate aminotransferase; Cr=creatinine; ALT=alanine aminotransferase; HbA1C=hemoglobin A1c; AFP=alpha-fetoprotein; PIVKA II=protein induced by vitamine K antagonist-II; TSH=thyroid stimulating hormone; free T4=free thyroxine; MELD=end‐stage liver disease..

인체 유래물(혈액)은 매 방문마다 채혈을 권장하며, 1회 채혈 시 mononuclear cell preparation tube와 serum separate tube에 각 8 ml씩 총 2개를 채혈을 원칙으로 하며 각 병원에서 직접 시행한다. 수집된 혈액은 검체(plasma, serum, peripheral blood mononuclear cell [PBMC])로 제작되어 200건 수집마다 정기적으로 질병관리청 국립보건연구원 중앙저장실로 입고 및 관리된다. 운송 및 생물자원의 시료제작은 전문위탁기관이 수행하며 한국 HCV 코호트 생물자원 확보체계를 따른다(2013년 구축).

1. 한국 HCV 코호트 운영성과

1) 자료 관리 및 고도화

본 코호트 역학팀은 데이터 품질 관리 계획을 통해 조사내용 및 방법을 변경, 데이터 품질관리 전략을 설정하며 자료정제를 통한 질 관리를 수행하고 있다. 한국 HCV 코호트 연구의 데이터 품질관리는 크게 3단계로 구분한다. 1단계, 자료 수집 전 단계 품질관리로서 조사서 개발/수정/보완, 코드값 일원화(코드북 제작, 수정, 보완), 표준화 조사지침 및 교육; 2단계, 자료 수집 단계 품질관리로서 모니터링, 조사율 관리, DB 로직 관리; 3단계, 자료 수집 후 단계에서의 품질관리로 원자료정제, 재조사, 기타∙서술형 문항 표준화, 원시자료 이용지침 마련으로 구성되어 있다. 연구자가 정제된 자료를 효과적으로 활용할 수 있도록 통합지침서, 코드북 및 원시자료 이용지침서를 제공하며, 지속적으로 개정된 조사항목을 반영하기 위해 DB 시스템 고도화를 수행하였다. 또한 2007년부터 2021년 12월 31일까지 코호트 등록 대상자 중 HCV 코호트 등록 기준에 맞지 않는 대상자를 제외한 3,710명의 데이터에 대해 표준화된 통합지침서(배포용) 개발하여 외부 배포용 원자료 구축을 계획하고 있다.

2) 임상∙역학자료 및 인체 유래물 수집

(1) 한국 HCV 코호트 자원 현황

2007년부터 2023년 10월 31일까지 총 누적 등록자 수는 4,015명이고, 유지 등록자 수는 2,141명이며 산술적 추적률은 53.1%나, 사망, 진료종료 및 전원한 대상자를 제외한 실질 추적률은 70.0%이다. 2023년 10월 31일까지 수집된 조사서(기반, 반복, 종결)는 총 연구기간 동안 37,310건이 수집되었다. 2023년에는 기반조사서 136건, 2,042건의 반복조사서가 수집되어 총 2,178건이 수집되었다. 인체 유래물 등 검체 수집은 동일 기간 내 623명에서 수집되었다. 본 코호트의 인체 유래물 확보체계가 구축되었던 2013년도부터 기준일까지의 약 10년의 연구기간 동안 혈장 198,967 vials, PBMC 103,415 vials, 2023년부터는 serum이 포함돼 4,045 vials가 수집되어 총 306,427 vials가 보관∙관리되고 있다.

(2) 한국 HCV 코호트 대상자

분석 기간을 고려하여 전체 코호트 등록자 중 2023년 9월 30일까지의 자료를 정리한 결과(표 2), 2007년부터 현재까지 연평균 235명의 대상자가 등록되고 있으며, 2007년 198명으로 시작하여 2023년 3,964명을 대상으로 연구를 수행 중이다. 한국 HCV 코호트 등록자는 종결 포함 3,968명이나 코호트 등록 당시 18세 미만 3명과 생년월일 입력 오류 1명을 제외하여 총 3,964명을 대상으로 분석을 수행하였다(그림 1, 2).

Figure 1. 분석대상자 흐름도(2023. 9. 30. 기준)
HCV=hepatitis C virus.

Figure 2. 한국 hepatitis C virus (HCV) 코호트 연구 누적 등록자 수

표 2한국 HCV 코호트 연구 대상자 기본 특성

기본 특성	빈도(%)
	남자	여자	전체a)
코호트 등록 당시 연령(세)
18–29	34 (1.7)	32 (1.6)	66 (1.7)
30–39	108 (5.4)	125 (6.4)	233 (5.9)
40–49	372 (18.7)	248 (12.6)	620 (15.6)
50–59	566 (28.4)	591 (30.0)	1,157 (29.2)
60–69	525 (26.3)	535 (27.2)	1,060 (26.7)
70–79	332 (16.6)	352 (17.9)	684 (17.3)
≥80	58 (2.9)	86 (4.4)	144 (3.6)
위험인자b)
수혈	440 (22.1)	588 (29.9)	1,028 (25.9)
주사기에 찔린 여부	132 (6.6)	83 (4.2)	215 (5.4)
침	1,536 (77.0)	1,691 (85.9)	3,227 (81.4)
문신(눈썹 문신 등)	297 (14.9)	1,219 (61.9)	1,516 (38.2)
피어싱(귀 뚫는 시술 등)	124 (6.2)	1,190 (60.4)	1,314 (33.2)
마약주사	164 (8.2)	34 (1.7)	198 (5.0)
수감시설	275 (13.8)	67 (3.4)	342 (8.6)
등록 당시 진단명
급성 C형 간염	57 (2.9)	65 (3.3)	122 (3.1)
과거 감염c)	37 (1.9)	46 (2.3)	83 (2.1)
만성 C형 간염	1,268 (63.6)	1,416 (71.9)	2,684 (67.7)
대상성 간경변	279 (14.0)	267 (13.6)	546 (13.8)
비-대상성 간경변	52 (2.6)	59 (3.0)	111 (2.8)
간세포암	302 (15.1)	115 (5.8)	417 (10.5)
간이식 수혜자	0 (0.0)	1 (0.1)	1 (0.0)
등록 당시 항바이러스 치료 상태
등록 당시 치료종료	153 (7.7)	143 (7.3)	296 (7.5)
등록 당시까지 치료 진행 중	444 (22.3)	471 (23.9)	915 (23.1)
받은 적 없음	1,398 (70.1)	1,355 (68.8)	2,753 (69.5)

^a)전체 코호트 등록자 중 2023년 9월 30일까지 대상자 포함. ^b)중복응답 가능. ^c)과거 C형 간염 진단에도 불구하고 치료받지 않은 환자. HCV=hepatitis C virus..

HCV 유전자 분석 결과 유전자형은 1b형과 2형이 35.4% (40/112), 47.8% (54/112)로 예년과 큰 변동을 보이지 않았다. 분석대상자의 인구학적 특성 분석 결과, 평균 연령은 58.4세이고 남자 57.8세(1,995명, 50.3%), 여자 59.1세(1,969명, 49.7%)였다. 남녀 모두 50대에 가장 많이 분포하고, 성별과 상관없이 연령 증가에 따라 최종 분석대상자 수가 증가하고 60대 이후부터 감소하는 추세였다.

위험인자 분석 결과, 7가지 위험인자(수혈, 주사기에 찔린 경험, 침, 문신, 피어싱, 마약주사, 수감시설) 중 한 가지라도 경험했다고 응답한 대상자는 3,662명으로 전체 대상자의 92.4%로 나타났다. 7가지 위험인자 중 침 시술을 가장 많이 경험했다고 응답했으며, 문신(눈썹 문신 등), 피어싱(귀 뚫는 시술 등) 등 순으로 위험인자 경험 빈도가 높았다. 남자의 경우 침 시술(1,536명, 77.0%), 수혈(440명, 22.1%), 문신(297명, 14.9%) 순으로 위험인자 경험 빈도가 높았고, 여자의 경우 침 시술(1,691명, 85.9%), 문신(1,219명, 61.9%), 피어싱(1,190명, 60.4%) 순으로 위험인자 경험 빈도가 높았다. 위험인자 중 마약주사와 수감시설의 경우 여자에 비해 남자의 경험 빈도가 각각 4.8배, 4.1배 높게 분석되었다.

등록 당시 항바이러스 치료 상태를 분석한 결과, 치료 종료(7.5%), 치료 중(23.1%)에 비해 치료받은 적 없다는 응답이 69.5%로 가장 많았다.

(3) 한국 HCV 코호트 대상자 진단 및 치료

코호트 등록 당시 진단명은 최종 분석대상자 3,964명 중 만성 C형 간염(67.7%)이 가장 많았고, 대상성 간경변(13.8%), 간세포암(10.5%)으로 나타났다. 바이러스 치료 상태 분석 결과는 2007년부터 2023년 9월 30일까지 항바이러스제를 받은 항바이러스제(DAA) 사용자가 67.6%였다. DAA를 한 번이라도 사용한 대상자 1,664명의 연령별-성별 빈도 결과 성별에 상관없이 50대에서 DAA 사용 빈도가 가장 높게 분석되었다.

(4) 한국 HCV 코호트 종결 대상자

최종 분석대상자 3,964명 중 종결 대상자 수는 1,835명(46.3%)으로 성별에 따른 코호트 종결자 빈도는 남자는 1,995명 중 959명(48.1%), 여자는 1,969명 중 876명(44.5%)이었다. 코호트 종결 원인은 탈락(28.2%), 사망(8.9%), 치료거부(4.3%) 순으로 나타났다. 코호트 종결 원인으로 사망으로 등록된 351명 중 사망원인이 명시된 337명의 사망원인 빈도 결과 간암의 진행이 163명(48.7%)으로 가장 많았고 모름 52명(15.4%)과 기타 51명(15.1%) 순으로 분석되었다.

(5) 한국 HCV코호트 연구 결과 활용

본 연구의 분석 결과는 C형 간염 환자 진료 지침에 활용될 뿐 아니라 감염인의 조기진단, 조기 치료 필요성의 근거를 제시하였으며, 국내 HCV 주요 감염경로를 파악하여 C형 간염 치료 비용 효과성 연구를 토대로 국내 C형 간염 선별검사 및 국가건강검진 도입 추진, 「2023–2027년 제1차 바이러스 간염(B∙C형) 관리 기본계획」 등 정책의 과학적 근거자료로 활용되었다.

최근 주사용 마약 사용자 수가 증가함에 따라 C형 간염 예방∙관리 정책에 필요한 과학적 근거를 마련할 수 있는 연구의 필요성이 높아짐에 따라 2022년부터는 학술연구개발 용역사업으로 ‘국내 주사용 마약 사용자의 C형 간염 예방 및 치료전략 개발 연구’를 운영하고 있다. 주사용 마약 사용자의 HCV 관련 감염 유병률을 분석하고, 다기관 전향적 추적조사를 통해 임상∙역학적 특성 연구를 함으로써 치료연계율 등을 모니터링하였다. 이를 통하여 HCV 진단, 치료연계 및 예방교육 등 간염관리사업 연계 방안을 마련하고 있다. 또한 C형 간염 치료 후 간암 위험이 59%, 간 관련 사망이 74% 감소한다는 연구 결과를 통해 C형 간염 치료가 국민건강향상 기여를 위한 근거자료를 마련하였다. 본 연구를 통해 국내 C형 간염의 감염경로 규명, 치료제에 따른 예후, 예방대책 및 치료전략 수립을 위해 활발히 연구 진행 중이다.

본 연구는 HCV 감염인의 역학 및 임상적 자료를 시간의 흐름에 따라 추적한 유일한 국가 차원의 HCV 코호트 연구이다. 현재까지 수집된 임상자료 및 인체 유래물을 활용한 HCV 연구 활성화를 도모하기 위하여, 국립중앙인체자원은행으로 임상정보 및 인체 유래물 기탁을 추진 중이며 수집된 자원이 효율적으로 활용될 수 있도록 체계를 마련할 계획이다. HCV 치료제 도입에 따른 완치율이 높음에도 불구하고 치료를 받아 본 경험이 없는 환자가 대부분 등록되었다는 것 등을 토대로 국가건강검진 항목으로 도입을 추진하는 등의 국내 감염인을 위한 효과적인 정책 마련에 근거가 될 것으로 기대한다. 최근 들어 변화하는 신규 감염인의 역학적 특성을 반영하기 위해 HCV 감염에 대한 장∙단기 임상연구 기반 조성이 필요하며, 이는 관리 사각지대에 놓인 C형 간염을 효과적으로 관리할 수 있는 국가적 차원의 보건 안전망 형성의 기반으로 활용될 것으로 기대한다. 한국 HCV 코호트 연구 사업은 우리나라 C형 간염 조기진단 및 퇴치를 위한 대표성 있는 국가자료로서 변화하는 위험군을 지속적으로 조사하고 감시하며 정책 제안을 위한 과학적 근거자료를 마련할 것이다.

Acknowledgments: None.

Ethics Statement: Not applicable.

Funding Source: This research was supported by the Korea National Institute of Health (KNIH) research project (#2023-E1901-01).

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: OUJ, SMR, JGL, MJG. Supervision: MJG, JYK. Writing – original draft: OUJ, SMR. Writing – review & editing: OUJ, SMR, MJG, JYK.