PHWR 질병관리청 공식학술지
주간 건강과 질병(Public Health Weekly Report)

2019년 말 코로나바이러스감염증-19(코로나19) 발생과 함께 판데믹이 일어나며 다양한 종류의 코로나19 변이 바이러스들이 출현하였다. World Health Organization (WHO) [1]은 2023년 5월 코로나19 국제적 공중보건 비상사태 해제를 발표하였으나, 유행하는 변이를 감시하며 신규 변이 출현 및 재확산 가능성을 지속 모니터링하고 있다.

2021년 11월 오미크론 변이가 출현한 이후 전 세계로 확산되었고, 현재까지 오미크론 내에서 다양한 세부계통이 나타나며 유행이 계속되고 있다[2]. 오미크론 유행 초기인 2022년에는 BA.1, BA.2, BA.5, BA.2.75 등의 세부계통이 순차적으로 유행하였다. 2022년 8월 인도에서 오미크론 재조합 세부계통인 XBB가 처음 확인되었고, 2023년에는 XBB.1.5, XBB.1.16, EG.5 등 XBB 세부계통이 전 세계적으로 확산되었다. 2023년 7월 덴마크에서 오미크론 중 스파이크(spike)에서 가장 많은 아미노산 변이가 확인된 BA.2.86이 확인되었다[3]. 이후 BA.2.86에서 유래한 JN.1 [4]과, JN.1의 하위 세부계통이 현재까지 유행하며 2024년 국내외 코로나19 발생에도 영향을 미치고 있다.

오미크론 JN.1 (BA.2.86.1.1)은 2023년 8월에 룩셈부르크에서 처음 확인된 이후, 2024년 8월까지 KP.3, KP.2, JN.1.16, LB.1 등을 포함하여 총 404개의 세부계통으로 분류되고 있다. 현재 WHO [5]는 기타 변이(variant of interest)로 BA.2.86, JN.1, 모니터링 변이(variant under monitoring)로 JN.1.7, KP.2, KP.3, KP.3.1.1, JN.1.18, LB.1을 지정 중이다.

JN.1 하위 세부계통 중 스파이크 단백질에 3개의 추가 변이(F456L, Q493E, V1104L)를 보유하고 있는 KP.3는 2024년 2월 미국에서 처음 검출된 후 전 세계적으로 점유율 증가 추세와 함께 8월 현재 가장 높은 점유율이 확인되고 있다. 현재까지 KP.3가 중증도 증가와 관련성이 있다는 보고는 없으나, XBB.1.5 백신 접종자에서 JN.1 대비 1.3–2.1배 중화능 감소가 확인되어, 면역회피능의 소폭 증가로 인해 확산에 영향을 미칠 수 있는 것으로 분석되었다[6].

질병관리청은 국내에서 유행하는 변이 바이러스를 모니터링하기 위해 2020년부터 전장유전체 분석 등을 통한 유전체 감시를 지속해오고 있으며, 2022년부터는 확대 개편된 국가호흡기바이러스 통합감시체계(Korea Respiratory Virus Integrated Surveillance System)를 통해서 확보되는 검체에 대한 변이 분석을 수행하고 있다. 국내에서도 2023년 11월 JN.1이 처음 검출된 이후 지속적인 증가 추세와 함께 다양한 하위 세부계통의 점유율 증가가 확인되고 있으며, 2024년 9월 현재 JN.1, KP.3, KP.2, LB.1, JN.1.16 변이를 주요 변이로 지정하여 감시 중이다. 또한, 최근 국내 유행을 주도했던 오미크론 세부계통 JN.1, KP.2, KP.3 바이러스 분리주를 확보하고, 이를 활용하여 세포 수준에서의 감염성 바이러스 배출량 및 바이러스 증식성 분석으로 감염성 및 전파력과의 상관관계를 조사하였다.

국내에서 KP.3가 첫 검출된 2024년 4월부터 8월까지는 총 4,988건에 대한 코로나19 전장유전체 분석을 수행하였다. 분석 대상 기간 동안 총 168개의 오미크론 세부계통이 확인되었으며, JN.1 하위 세부계통은 총 145개(KP.3 세부계통 18개, KP.2 세부계통 6개, LB.1 세부계통 10개, JN.1.16 세부계통 9개 포함)로 확인되었다. 또한, 기타 오미크론 및 재조합 오미크론 세부계통은 23개로 확인되었다.

JN.1 전체 세부계통은 2023년 11월 국내 첫 검출 이후 지속 증가하며 8월 현재 기준 97% 이상의 점유율을 차지하고 있다. 그 중 KP.3 세부계통의 7월 점유율이 전월 대비 33.4% 증가한 45.5%로 확인되었고, 8월 점유율도 전월 대비 15.4% 증가한 60.9%를 나타내었다. KP.3 전체 세부계통 점유율 증가와 함께 KP.3 하위 세부계통의 점유율도 증가세를 보였다. 특히, KP.3 하위 세부계통 중 가장 높은 점유율을 보이는 상위 3개는 KP.3.3.1 (22.3%), KP.3.3 (14.0%), KP.3.1.1 (11.1%)로 확인되었다. KP.3와 KP.3.3의 스파이크 단백질 서열은 동일하나, KP.3.3.1 (T547K)과 KP.3.1.1 (S31결손)은 각각 1개의 추가 변이가 확인되었다. 그 밖의 KP.2, LB.1, JN.1.16 세부계통은 KP.3 세부계통과 반대로 점유율이 감소하였다(그림 1, 표 1).

그림 1. 국내 SARS-CoV-2 변이 바이러스 점유율 현황(2024년 4–8월)
2024년 8월 31일 기준

표 1국내 SARS-CoV-2 변이 바이러스 점유율 현황(2024년 4-8월)

세부계통	월별 변이 바이러스 점유율(%)
	4월	5월	6월	7월	8월
KP.3 전체	0.3	2.5	12.1	45.5	60.9
KP.3.3.1	0.0	0.0	0.0	6.3	22.3
KP.3.3	0.1	0.5	6.4	22.3	14.0
KP.3.1.1	0.0	0.0	0.6	2.7	11.1
기타 KP.3a)	0.2	2.0	5.1	14.2	13.5
JN.1 전체b)	83.1	67.2	59.3	14.6	18.9
KP.2	1.3	5.9	5.7	15.8	8.5
LB.1	0.1	1.3	2.5	5.4	4.9
JN.1.16	9.0	17.4	19.1	10.4	4.4
기타c)	6.2	5.7	1.3	8.3	2.4

2024년 8월 31일 기준. ^a)KP.3 세부계통 전체(단, KP.3.3.1, KP.3.3, KP.3.1.1 제외). ^b)JN.1 세부계통 전체(단, KP.3, KP.2, LB.1, JN.1.16 제외). ^c)오미크론 세부계통 전체(JN.1 세부계통 전체 제외)..

전장유전체 분석을 통해 JN.1, KP.2, KP.3로 확인된 코로나19 확진자의 호흡기 양성 검체를 Vero E6 세포(원숭이 신장 유래 세포)에 접종하여 변이 바이러스를 분리하였다. 분리된 바이러스들을 Vero E6 세포에 0.01 multiplicity of infection으로 접종하고 72시간 동안 12시간 간격으로 세포배양액을 수확하였다. 이 세포배양액으로 배출된 감염성 바이러스의 양을 시간대별로 조사하기 위해 바이러스 역가 측정을 실시하였다. 감염성 바이러스 배출량은 시간 경과에 따라 점진적으로 증가하는 양상을 보였고, KP.3는 48시간 이내 초기 감염성 바이러스 배출량이 KP.2 및 JN.1 대비 높은 것을 확인하였다. 특히, KP.3의 24시간 바이러스 배출량은 5.4×10⁵ log₁₀ PFU/ml로, JN.1 (8.0×10³ log₁₀ PFU/ml) 대비 약 67배, KP.2 (2.4×10⁴ log₁₀ PFU/ml) 대비 약 23배 높게 관찰되었다(그림 2A).

그림 2. 세포 수준에서의 오미크론 세부계통 바이러스의 감염성 및 증식성 분석
(A) 플라크 역가 측정방법을 이용한 바이러스 감염성 분석. (B) 실시간 유전자검출검사법을 이용한 바이러스 증식성 분석

또한, 배양액들로부터 핵산을 추출하여 실시간 유전자검출검사(real-time polymerase chain reaction)를 수행하고 Ct 값을 유전자 수로 변환하여 바이러스 증식성을 분석하였다. 세 변이 바이러스 모두 시간 경과에 따라 바이러스 증식성이 점진적으로 증가하는 양상을 보였으며, 72시간에 최고치(KP.3; 1.9×10¹¹ log₁₀ copy/ml, KP.2; 1.1×10¹¹ log₁₀ copy/ml, JN.1; 1.5×10¹¹ log₁₀ copy/ml)가 관찰되었다. 오미크론 세부계통 JN.1, KP.2, KP.3 간의 바이러스 증식성 최대치에는 차이가 거의 없었으나, KP.3의 24시간 바이러스 증식성이 JN.1 대비 약 66배, KP.2 대비 약 16배 높게 관찰되었다(그림 2B).

이번 연구로, 최근 5개월간 국내 유행하는 변이 바이러스의 점유율 현황 분석 및 오미크론 세부계통 간의 감염성 바이러스 배출량 및 바이러스 증식성을 비교‧분석하여 유행을 주도하는 변이 바이러스의 특성을 이해하고자 하였다. 오미크론 유행이 지속됨에 따라 다양한 오미크론 하위 세부계통들이 출현하고 있으며, 특히, 최근에는 전 세계적인 증가세가 확인되는 KP.3 세부계통이 국내에서도 증가하며 가장 높은 점유율을 보이고 있다. 감염성 분석 결과에서 최근 유행하고 있는 KP.3와 KP.2는 상위 계통인 JN.1 대비 48시간 이내 초기 감염성 바이러스 배출량이 높아 코로나19 바이러스는 숙주에 적응하면서 전파력이 증가되는 방향으로 진화하는 것을 추정할 수 있었다. 특히, KP.3는 KP.2와 JN.1 대비 접종 후 24시간에 각각 약 23배, 약 67배 많은 감염성 바이러스 배출량을 나타내어, 증가된 감염력을 통해 국내를 비롯한 전 세계적인 유행을 주도하고 있음을 추정할 수 있었다. 또한, 이전의 선행 연구에서 분석한 BA.5보다도 48시간 이내 감염성 바이러스 배출량이 높고, 특히 12시간 감염성이 약 74배로 높게 확인되어 전파력 또한 상대적으로 높을 것으로 추정되었다[7]. 따라서, 과거 BA.5가 국내에 유행했던 것처럼 전파력이 상승한 KP.3의 유행이 당분간 지속될 것으로 예측되었다. 또한 KP.3가 XBB.1.5 백신 접종자에서 JN.1 대비 중화능이 감소한다는 보고도 있어[6], KP.3의 전파력 및 면역회피능 증가가 KP.3의 우세화에 영향을 미치고 있음을 추측할 수 있었다.

결론적으로, 본 연구를 통해 최근 유행하는 KP.3는 세포 수준에서 다른 오미크론 세부계통 대비 48시간 이내 초기 감염성 바이러스 배출량 및 바이러스 증식성이 높은 것으로 확인되었고, 이를 통해 KP.3의 전파력도 상승한 것으로 추정되며, 최근 국내외 증가 추세에도 영향을 미쳤을 것으로 판단되었다. 그러나, 세포 수준에서 분석한 감염성 바이러스 배출량 및 바이러스 증식성으로는 환자 발생 규모의 영향 등을 단언할 수 없기 때문에 향후, 분자 동역학 모의실험을 통한 스파이크 단백질과 세포수용체(angiotensin-converting enzyme 2)와의 결합 구조 안정성 분석 등의 전파 가능성 평가를 추가하여 세포 수준의 결과와의 상관성 확인을 위한 추가 요인 분석이 필요할 것으로 사료된다.

질병관리청은 변이 바이러스 유행 양상을 파악하고 신규 변이 탐지를 통한 국내외 발생 변이의 특성 파악을 위해 전장유전체 분석 기반의 면밀한 모니터링을 지속하며, 코로나19 대응을 위한 과학적 근거를 지속 제공할 예정이다.

Ethics Statement: The study was approved by the Institutional Review Board of the Korea Disease Control and Prevention Agency (2020-03-01-P-A).

Funding Source: The report was funded by Korea Disease Control and Prevention Agency (no.: 6331-301).

Acknowledgments: The authors thank all those who assisted in the collection and transport of patient samples.

Conflict of Interest: Eun-Jin Kim is an editorial board member of the journal, but was not involved in the review process of this manuscript. Otherwise, there is no conflict of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: JMK, JSN, IHK, EJK. Data curation: JMK, JSN, IHK, EJK. Formal analysis: JMK, JSN, JYN, IHK, EJK. Methodology: DJK, JYN, CYL, SHW, NJL. Investigation: JMK, JSN, DJK, JYN, CYL, SHW, NJL, JER, IHK, EJK. Project administration: IHK, EJK. Supervision: IHK, EJK. Writing – original draft: JMK, JSN, DJK, JYN, CYL, SHW, NJL, JER, IHK, EJK. Writing – review & editing: JMK, JSN, DJK, JYN, CYL, SHW, NJL, JER, IHK, EJK.