PHWR 질병관리청 공식학술지
주간 건강과 질병(Public Health Weekly Report)

인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)는 후천성면역결핍증(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)을 일으킬 수 있는 바이러스로 유엔 에이즈 합동 계획(The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS)에 따르면 2023년 기준 약 39.9백만 명이 감염되어 있는 것으로 보고되고 있다[1]. HIV는 레트로바이러스과 렌티바이러스속에 속하며 HIV-1과 HIV-2로 구분된다. HIV-1은 전 세계 HIV 감염인의 약 95%로 대부분을 차지하며 major (M), new (N), outer (O), pending the identification of further human case (P) 4가지의 그룹으로 구분된다[2]. 이 중 M 그룹은 9개의 단일 유전형(A–D, F–H, J, K)으로 분류되며 유전형 내 염기서열의 차이는 15–20%이며 유전형 간 차이도 20–35%로 유전적 다양성이 높은 바이러스에 속한다[3]. 또한 단일 유전형 이외에도 157개의 재조합형(circulating recombinant forms, CRFs)과 일부 미분류 재조합형(unique recombinant forms, URFs)이 있으며 각 유전형은 대륙별, 국가별로 다양한 분포 양상을 보인다. 현재 로스앨러모스 국립 연구소 데이터베이스에 주기적으로 재조합형이 명명되고 있으며 특히 세 가지 이상이 재조합된 재조합형이 지속적으로 보고되고 있다[4]. HIV 유전형 내 다양한 재조합형과 높은 유전적 다양성으로 인해 현재까지도 뚜렷한 HIV/AIDS 백신 및 치료제가 없는 실정이며 국가별로 유전형 분포와 약제내성 등의 분자 진단학적 특성 연구가 진행되고 있다.

국내에서는 1980년대 초반에 첫 감염인이 진단된 이래로 검체를 활용한 HIV 유전형 분석과 약제내성 연구가 진행되고 있으며 유전형의 분포는 B형이 주요 아형으로 보고되고 있다. 특히 분자 역학적 분석을 통해 이 중 대부분이 하나의 군집(cluster)을 형성하는 것이 확인됨에 따라 본 연구에서도 유전형 B를 외래에서 유래한 B형과 한국형 아형 B로 구분하여 분석하였다[5].

HIV 치료제는 핵산 계열 역전사효소 억제제, 비핵산 계열 역전사효소 억제제, 단백질 효소 억제제, 통합효소 억제제로 구분되며 국제 에이즈 전문가 협의회(International AIDS Society, IAS)에 따르면 지역사회에서 치료력이 없는 환자의 약제내성률이 5% 이상인 경우, 치료 전 내성 검사를 권고하고 있다. 최근 연구 결과에 따르면 국내 약제내성률은 3.8%로 보고되었으며 평균적으로 약 5% 내외로 분석되고 있다[6]. 본 연구에서는 2022–2023년 신규 양성자에 대한 유전형 및 약제내성률 분석을 통해 국내 HIV 유행 현황에 대해 파악하고자 한다.

1. 분석 대상 검체 선정

2022–2023년 HIV 신규 감염인 검체를 이용하였으며 진단 검사 결과를 기반으로 유전자 정량 검사법(nucleic acid quantitative test, NAT) 분석 한계(20 copies/ml) 이상인 검체를 분석 대상으로 선정하였다. 또한 NAT 검사 결과가 없는 검체의 경우, 항체 검출 검사(웨스턴 블롯) 결과를 기반으로 분석 대상을 추가하였다.

2. 분석 방법

HIV 핵산 유전자를 추출하였으며 env, gag, pol 위치를 각각 타겟으로 한 nested reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) 방법으로 증폭하였다. 증폭된 PCR product는 생어 시퀀싱을 수행하여 염기서열을 확보하였다. 내국인 검체 중 254건(2022년 121건, 2023년 133건)의 검체에 대한 유전형 분석을 수행하였으며 미국 로스앨러모스 국립 연구소 내 온라인 분석 기반의 프로그램인 HIV DB BLAST (https://hiv.lanl.gov/content/sequence/BASIC_BLAST/basic_blast.html)를 이용하여 분석하였다. 유전형 결과는 유사성(%)을 기반으로 분석하였으며 env, gag, pol 각각의 유전형 결과를 종합하여 판정하였다. HIV 약제내성 분석은 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 분석 가이드[7]에 제시된 스탠포드 약제내성 데이터 베이스를 이용하였으며 주요 약제내성 변이 위치를 포함하여 단백질 효소 억제제, 비핵산/핵산 계열 역전사효소 억제제, 통합효소 억제제를 각각 분석하였다. 또한 스탠포드 대학교 HIV 약제내성 프로그램(https://hivdb.stanford.edu/hivdb)을 이용하여 분석을 수행하였으며 변이에는 잠재적 약제내성을 제외한 모든 수준의 약제내성을 포함하여 변이를 조사하였다.

1. HIV-1 유전형 분포

HIV 신규 감염인 중 내국인 검체 254건을 대상으로 유전형을 분석한 결과, 한국형 아형 B가 평균 42.5% (2022년 43.0%, 2023년 42.1%)로 가장 높았으며 국내 HIV-1 감염의 주요 유전형으로 확인되었다. 재조합형은 평균 50.7%이며 이 중 CRF01_AE가 19.5%로 가장 많은 비중을 차지하였다. 이외의 유전형은 CRF_01B 11.2%, CRF_0263 6.9%, CRF_01BC 6.4% 순이며 5% 이내로는 CRF02_AG 4.8%, CRF_BC 1.1%, CRF_cpx 0.8%가 분석되었다(그림 1) [8].

Figure 1. HIV 신규 감염인 중 내국인 내 HIV-1 유전형 분포, 2022–2023년
254건의 검체에 대한 유전형 분석을 수행하였으며 미국 로스앨러모스 국립 연구소 내 온라인 분석 기반 프로그램을 이용하여 분석하였다. HIV=human immunodeficiency virus; CRF=circulating recombinant form; cpx=complex; KR-B=Korean clade HIV genotype B type. *Data from the article of Park et al. (Public Health Wkly Rep 2020;13:2948-55) [8].

2. 항레트로바이러스제 계열별 내성 분석 결과

항레트로바이러스제 계열별 내성을 확인한 결과, 치료력이 없는 환자에서의 약제내성률은 통합효소 억제제(6.8%), 비핵산 계열 역전사효소 억제제(6.4%), 단백질 효소 억제제(6.2%), 핵산 계열 역전사효소 억제제(4.2%) 순이며 평균 약 5.9%의 약제내성률을 갖는 것으로 조사되었다(그림 2). 각각 유전자 변이를 분석한 결과, 단백질 효소 억제제에서의 약제의 감수성을 감소시키는 약제내성 변이 부위는 2022년 L23I, M46L, N83D에서 각각 1건씩 분석되었으나 2023년에는 V32I에서만 1건 분석되었다. 핵산 계열 억제제의 경우, T215Y (또는 A, S) 변이가 3건으로 가장 높은 약제내성률을 보였으며 2023년에는 해당 부위는 1건으로 감소한 반면, K70N이 2건으로 가장 많이 분석되었고 L210W, T215S가 각각 1건씩 분석되었다. 비핵산 계열 억제제에서는 2022년에 K103N, V179E (또는 F)에서 각 1건씩 분석되었으나 2022년에는 확인되지 않았던 P225H 변이가 2건으로 가장 많이 분석되었고, 2022년에 확인된 변이 중 V179F만 1건 분석되었다. 통합효소 억제제의 경우, 4가지 약제 중 가장 다양한 부분에서 변이를 보였으며 2022년에는 E92Q (또는 V)와 Y143R (또는 S)이 각각 3건, G118PRSW가 1건 분석되었으나 2023년에는 E92Q, G118LRV, E138K, Q148HP, S230QR, R263K 부위에서 각각 1건씩 분석되었다. 또한 dolutegravir (DTG) 약제와 관련된 내성 발생 빈도수는 2022년 1건에서 2023년 5건으로 증가하였다.

Figure 2. 치료 전 HIV 감염인 내 항레트로바이러스제 계열별 내성 비율, 2022–2023년
항레트로바이러스제 계열별 약제내성 분석(단백질 효소, 비핵산/핵산 계열 억제제: 145건, 통합효소 억제제: 190건)을 수행하였으며 분석은 온라인 기반의 스탠포드 HIV 약제내성 프로그램을 이용하였다. HIV=human immunodeficiency virus.

국내 2022–2023년 진단된 HIV 신규 감염인에서의 유전형 분포 및 항레트로바이러스제 내성에 대해 분석하였다. 만성 바이러스인 HIV는 유전적 다양성이 높으며 인구의 이동 증가 등으로 인해 유전형 간 재조합형 보고 건수는 빠르게 증가하고 있다. 로스앨러모스 국립 연구소 데이터베이스에 따르면 보고된 재조합형은 현재(기준일: 2023년 7월 21일)까지 157건이 보고되어 있으며 지속적으로 증가하고 있다[4]. HIV 감염인 중 내국인 254명을 대상으로 국내 유전형 분포 현황을 분석한 결과, 기존 연구 결과와 같이 국내에서 가장 많은 분포를 차지하는 유전형은 여전히 한국형 아형 B가 가장 많으며 CRF01_AE, CRF_01B 순으로 분석되었다. 그러나 2018–2019년 한국형 아형 B가 70.7%로 분석된 것에 비해[8] 2022–2023년에는 내국인 내에서도 각각 43.0%, 42.1%로 급격히 감소하였다. 반면 재조합형은 23.9%에서 2022년 47.9%, 2023년 53.4%로 증가하였으며 점차 증가할 것으로 예측된다. 이는 HIV 유전형의 다양성이 증가하고 있는 국제 동향과도 일치한다. 또한 최근 국내에서 발생하는 재조합 유전형을 분석한 결과, 기존 유행하던 CRF01_AE, CRF02_AG에 한국형 아형 B가 재조합된 새로운 형태의 유전형(CRF_01B, CRF_cpx, CRF_BC, CRF_01BC 등)을 확인하였다. 이는 국내 재조합형의 발생이 해외 유입뿐 아니라 국내에서 유행 중인 유전형 간 재조합의 영향을 받고 있으며, 다양한 재조합형이 순환하고 있는 것으로 보인다. 또한 분석 대상 수가 적어 본 연구 결과에는 포함하지 않았으나 일부 외국인에 대한 유전형을 분석한 결과, 대부분 해당 대륙 내에서 주로 유행하는 유전형으로 확인되었다. 특히 동남아시아 지역에서 주요 유전형으로 알려진 CRF01_AE형은 대부분 해당 지역 외국인에서 분석됨에 따라[9] 국외 발생 유전형에 대해서도 지속적인 감시가 필요하다.

치료력이 없는 감염인 중 항레트로바이러스제 내성률을 확인한 결과, 평균 5.9%로 기존 국내 내성률로 알려져 있는 5% 전후와 크게 다르지 않음을 확인하였다. 연도별로는 2022년 5.2%, 2023년 6.7%로 소폭 상승하였으나 큰 증감 없이 유지되고 있음을 확인하였다. 약제별로는 약제내성의 강도에는 차이가 있으나 4가지 계열별 약제 내 내성률은 유의미한 차이가 없었다(p>0.05). 또한 약제에 대한 감수성을 감소시키는 특정 위치의 변이가 지속적으로 분석되기보다는 산발적으로 나타나는 특성을 보임에 따라 처방 약제 중 국내에서 특히 내성률이 높은 약제는 확인할 수 없었다. 다만 2022년 3회 이상 분석된 유전자 변이 중, 통합효소 억제제 E92Q 변이의 경우는 Elvitegravir, Y143R은 Raltegravir에 높은 약제내성을 보이는 것으로 보고되고 있어 주의가 필요할 것으로 보인다. 또한 현재 WHO에서 모니터링을 권고하고 있는 통합효소 억제제 DTG [10]에 대한 약제내성 건수를 분석한 결과, 2022년 1건이었으나 2023년에 5건으로 증가하였다. 따라서 DTG 약제내성에 대한 지속적인 모니터링이 필요하며 약제내성 분석 시 최신 분석 동향을 반영하여 분석해야 한다.

분석 결과, 내국인 내에서의 유전형의 다양성이 크게 증가함에 따라 유행 양상 및 역학적 연관성 분석을 통한 전파 특성 등을 파악하는 것이 중요하다. 또한 이러한 유전형의 다양성이 증가하는 양상을 보임에 따라 다양한 유전형 검출을 위한 지속적인 분석법 개선 및 국제 분석 동향을 파악하는 것이 중요하다.

또한 향후 역학적 연관성 파악을 위한 유전형의 분자계통학적 분석이나 치료제에 따른 약제내성률 변화 양상 분석 등의 후속 연구가 필요하다. 또한 약제내성률의 경우 다소 증가한 경향은 있으나 비교적 안정적으로 유지되고 있으며 지속적인 분석을 통해 연도별 경향성을 파악해야 한다.

Ethics Statement: Not applicable.

Funding Source: None.

Acknowledgments: None.

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: MGH, HMK, JSW, GYK. Data curation: GYK. Formal analysis: GYK, JSW. Methodology: GYK, EJK. Project administration: MGH, HMK, JSW. Supervision: MGH. Visualization: GYK. Writing – original draft: GYK. Writing – review & editing: MGH, HMK, JSW, SHK.