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리뷰와 전망

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Public Health Weekly Report 2024; 17(44): 1905-1924

Published online October 22, 2024

https://doi.org/10.56786/PHWR.2024.17.44.4

© The Korea Disease Control and Prevention Agency

당뇨병 치료의 진화: 관해를 향해가는 혁신적 약물치료와 첨단 관리기기의 결합

최종한 1, 문민경 2*

1건국대학교 의과대학/의학전문대학원 내과학교실, 2서울대학교 의과대학 내과학교실

*Corresponding author: 문민경, Tel: +82-2-870-2226, E-mail: mkmoon@snu.ac.kr

Received: September 20, 2024; Revised: October 16, 2024; Accepted: October 21, 2024

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

초록

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당뇨병의 유병률은 전 세계적으로 급격히 증가하고 있으며, 특히 우리나라에서는 성인 6명 중 1명이 당뇨병을 앓고 있다. 전통적인 당뇨병 치료는 혈당조절을 통해 합병증을 예방하는 데 중점을 두었으나, 최근에는 저혈당 위험이 낮고 다양한 대사질환에 대한 예방 효과를 가진 약물들을 이용하여 당뇨병 관해를 유도하거나, 혈당조절과 무관하게 동반질환에 따른 약물을 선택하는 등 치료가 개별화되고 있다. SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제는 혈당조절과 동시에 심혈관 및 신장 보호 효과를 보여 해당 질환에 대한 직접적인 치료제로도 사용되고 있다. 또한 다양한 기전의 약물들을 당뇨병 초기부터 병합하여 사용하는 조기병합요법이 강조되며, 치료 실패 위험을 최소화함으로써 당뇨병 관련 합병증 발생을 최소화할 수 있다. 연속혈당측정과 인슐린 스마트펜, 자동 인슐린 주입 기기와 같은 관리기기의 혁신은 혈당조절의 정확성을 높이고 치료 순응도를 향상시킬 수 있다. 1형 당뇨병 치료에 있어서는 주 1회 기저인슐린과 면역 치료제가 도입되었으며, 자가면역반응을 공략하는 다양한 치료법이 연구 중이다. 이 논문에서는 이러한 새로운 치료 약물들과 관리기기들의 발전이 당뇨병 치료에 미치는 영향을 탐구하고, 최근의 연구 동향을 통해 당뇨병 관해에 한 발 더 다가가기 위한 미래의 전망을 제시한다.

주요 검색어 당뇨병; SGLT2 억제제; GLP-1 수용체 작용제; 연속혈당측정; 인슐린주입체계

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핵심요약

① 이전에 알려진 내용은?

최근의 당뇨병 약물치료는 초기부터 적극적인 조기병합요법을 통해 치료 실패 위험을 최소화하고 심혈관 및 신장 합병증 위험을 낮추며 체중 감소를 포함한 다양한 이득이 동반된 약물 사용이 강조되고 있다.

② 새로이 알게 된 내용은?

더욱 강력한 혈당강하 효과와 다양한 임상적 이득이 있는 새로운 약물들이 개발되고 있으며 연속혈당측정과 인공지능을 이용한 당뇨병 관리기기의 혁신도 이루어지고 있다.

③ 시사점은?

새로운 당뇨병 약물과 혁신적인 당뇨병 관리기기를 결합한 새로운 치료 전략을 통해 당뇨병 관해에 한 발 더 다가가고 있다.

서 론

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대한당뇨병학회에 따르면 2020년 우리나라 30세 이상 성인 6명 중 1명(16.7%)이 당뇨병 환자이며, 남성의 경우 2012년 유병률이 12.4%였던 것에 비해 2020년 19.2%로 무려 54.8%가 상승하였다[1]. 국제당뇨병연맹에 따르면 당뇨병 유병률은 전 세계적으로 향후 수십 년 동안 지속적으로 증가할 것으로 예상되며, 우리나라가 포함된 서태평양 지역의 경우 2045년에는 2021년 대비 27% 증가할 것으로 예상하고 있다[2]. 이러한 급격한 당뇨병 유병률 증가는 환자 개인과 의료시스템, 나아가 국가 전체에 상당한 부담을 초래하고 있다.

전통적인 당뇨병 치료의 목표는 혈당조절을 통해 망막병증, 신장병증, 신경병증과 같은 미세혈관합병증과 관상동맥질환, 뇌졸중, 말초동맥질환과 같은 대혈관합병증의 위험을 줄이는 것이다[3]. 이를 통해 환자의 삶의 질을 향상시키고 사망률을 감소시키며, 당뇨병으로 인한 사회경제적 부담을 완화하는 데 중점을 두고 있다[3]. 그러나 많은 환자들에게 최적의 혈당조절 목표를 달성하는 것은 여전히 어려운 일이며, 혈당조절 목표를 달성하지 못했을 때 다음 단계의 강화된 치료로 넘어가지 못하고 고혈당 상태에 머무르는 임상적 관성(clinical inertia) 역시 여전하다[4]. 하지만 최근 20년 동안 새로운 당뇨병 치료 약물들과 연속혈당측정(continuous glucose monitoring)과 같은 당뇨병 관리기기들이 빠르게 보급되면서 당뇨병 관리의 양상이 혁신적으로 변하고 있다. 혈당강하 효과가 뛰어나면서도 저혈당 위험은 거의 없는 새로운 당뇨병 치료제들이 개발되어 사용되고 있고, SGLT2 억제제(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors)나 GLP-1 수용체 작용제(glucagon-like peptide-1 receptor agonists)와 같이 혈당 감소 효과 이외에도 체중 감소와 함께 심혈관 및 만성콩팥병을 예방하는 효과를 동시에 제공하는 약물들도 널리 사용되고 있다[5]. 또한, 다양한 작용 기전의 저혈당 위험이 낮은 약제들을 당뇨병 발병 초기부터 병합하여 사용함으로써 당뇨병 진단기준보다 낮은 범위의 혈당을 처음부터 장기간 유지하여 고혈당에 대한 노출을 최소화하는 전략도 병행되고 있다[6,7].

이 논문에서는 새로운 당뇨병 치료 약물들과 관리기기들의 효과와 함께 그로 인한 치료 패러다임 변화에 대해 고찰하고, 당뇨병 치료의 미래에 대한 전망을 제시하고자 한다.

본 론

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1. 당뇨병 초기부터 고혈당에 대한 노출을 최소화하기 위한 조기병합요법(early combination therapy)

전통적인 2형 당뇨병의 약물치료는 초기치료로 주로 메트포르민을 사용하고 혈당조절 목표에 도달하지 못하였거나, 목표 달성 후 다시 혈당이 상승하여 목표범위를 벗어난 경우 그다음 약물을 추가하는 단계적 접근법(stepwise approach)이었다[3]. 그러나 이러한 전략은 장기적인 혈당조절에 한계를 가지고 있으며, 필연적으로 혈당조절의 목표범위를 벗어나는 치료 실패 기간을 동반하므로 당뇨병 관련 합병증의 위험을 최소화하는 데 효과적이지 못하다. 예전에는 2형 당뇨병 치료 약물의 종류가 많지 않아서 병용요법 시에 sulfonylurea나 인슐린이 포함되어야 했기 때문에, 혈당이 아주 높지 않은 초기 당뇨병 환자에서의 병합요법은 저혈당 위험이 높았다. 그러나 최근 20년 동안 약물의 종류가 비약적으로 증가하였고 새로 개발된 대부분의 약제는 저혈당 위험이 거의 없다. 따라서 저혈당 위험은 거의 없으면서도 지속적으로 혈당조절 목표 내의 혈당을 안정적으로 유지할 수 있는 조기병합요법이 가능해졌다. 이러한 조기병합요법의 중요성은 전 세계적으로 2,000명 이상의 초기 2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행된 대규모, 다기관, 무작위배정 임상연구인 Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) 연구를 통해 구체적으로 입증되었다[8]. VERIFY 연구에서는 기존의 단계적 치료에 비해 조기병합요법이 더 효과적으로 당뇨병 환자들의 혈당을 안정적으로 유지할 수 있음을 보여주었으며, 환자들이 당뇨병이 없는 사람들의 혈당 수준에 가까운 상태를 더 오랜 시간 유지할 수 있음을 보여주었다. 이러한 조기병합요법을 통한 안정적 혈당조절 목표의 유지는 당뇨병 관련 합병증의 최소화라는 본연의 목표 달성에 보다 충실한 전략이 될 수 있으며, 이후 현재 주요 당뇨병 관련 진료지침들은 조기병합요법을 적극적으로 권고하고 있다[3,9].

2. 혈당조절과 합병증 예방을 동시에: SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제

전통적인 당뇨병 치료의 목표는 혈당조절을 통한 합병증 예방에 있었으나, 최근에는 혈당조절과 함께 당뇨병 관련 합병증의 예방이라는 목표를 동시에 달성하도록 하고 있다[3,9]. 이러한 변화의 중심에는 두 가지 주요 당뇨병 약물 계열인 SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제가 있다. 이 약물들은 단순한 혈당조절을 넘어 심혈관 및 신장 보호 효과를 입증함으로써, 당뇨병 관리의 새로운 패러다임을 제시하였다. SGLT2 억제제의 혈당강하 효과는 기존 약물들과 유사하나 체중 감소 효과와 함께 Empagliflozin Cardiovascular Outcome Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME), Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Program (CANVAS Program), Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58)을 포함한 다양한 연구들을 통해 심혈관 및 신장 보호 효과를 입증했다[10-12]. 특히 이 계열 약물의 심부전과 만성콩팥병에 대한 탁월한 효과는 Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER), Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced), Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved), Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease (EMPA-KIDNEY) 등을 포함한 많은 연구들을 통해 당뇨병과 무관하게 효과가 있음이 입증되어 해당 질환에 대한 직접적인 치료제로도 사용되고 있다[13-18]. GLP-1 수용체 작용제는 대부분이 주사제라는 단점이 있기는 하지만 기존 약물들보다 더욱 강력한 혈당강하 효과와 함께 체중 감소 효과가 있으며, SGLT2 억제제와 마찬가지로 Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), Harmony Outcomes (albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease), Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND), SUSTAIN-6 (Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes) 연구 등을 통해 심혈관 및 신장 보호 효과를 입증했다[19-22]. 이러한 당뇨병 약물들의 임상시험에서 확인된 심혈관 및 신장질환에 대한 결과는 표 1로 정리하였다. 이러한 근거들이 축적되어 2018년부터 미국 및 유럽당뇨병학회는 심혈관질환 또는 만성콩팥병이 있거나 고위험인 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제 또는 GLP-1 수용체 작용제의 우선 사용을 권고하기 시작하였다[9,23]. 대한당뇨병학회 역시 이후부터 현재까지 이러한 권고를 유지하고 있다[3].

표 1. 당뇨병 약물의 주요 심혈관 및 신장 결과에 대한 임상시험 요약
계열약물명연구명위험비(95% 신뢰구간)
주요 심혈관 사건심혈관 사망전체 사망심부전 입원신장 복합
SGLT2 억제제EmpagliflozinEMPA-REG OUTCOME0.86
(0.74–0.99)		0.62
(0.49–0.77)		0.68
(0.57–0.82)		0.65
(0.50–0.85)		0.54
(0.40–0.75)
EMPEROR-Reduced0.92
(0.75–1.12)		0.92
(0.75–1.12)		0.92
(0.75–1.12)		0.70
(0.58–0.85)		0.50
(0.32–0.77)
EMPEROR-PreservedNA0.91
(0.76–1.09)		0.91
(0.76–1.09)		0.79
(0.64–0.97)		0.50
(0.41–0.61)
EMPA-KIDNEYNA0.84
(0.68–1.04)		0.87
(0.71–1.07)		0.71
(0.59–0.86)		0.72
(0.64–0.82)
DapagliflozinDECLARE-TIMI 580.93
(0.84–1.03)		0.98
(0.82–1.17)		0.93
(0.82–1.04)		0.73
(0.61–0.88)		0.53
(0.43–0.66)
DAPA-HFNA0.82
(0.69–0.98)		0.83
(0.71–0.97)		0.70
(0.59–0.83)		0.76
(0.67–0.87)
DELIVERNA0.88
(0.74–1.05)		0.94
(0.80–1.11)		0.71
(0.61–0.83)		0.72
(0.64–0.82)
DAPA-CKD0.90
(0.76–1.07)		0.69
(0.53–0.88)		0.78
(0.61–0.98)		0.71
(0.55–0.92)		0.61
(0.51–0.72)
CanagliflozinCANVAS Program0.86
(0.75–0.97)		0.87
(0.72–1.06)		0.87
(0.74–1.01)		0.67
(0.52–0.87)		0.60
(0.47–0.77)
GLP-1 수용체 작용제LiraglutideLEADER0.87
(0.78–0.97)		0.78
(0.66–0.93)		0.85
(0.74–0.97)		0.87
(0.73–1.05)		0.78
(0.67–0.92)
DulaglutideREWIND0.88
(0.79–0.99)		0.91
(0.78–1.06)		0.91
(0.78–1.06)		0.93
(0.77–1.12)		0.85
(0.77–0.93)
AlbiglutideHarmony Outcomes0.78
(0.68–0.90)		0.93
(0.73–1.19)		0.95
(0.79–1.16)		0.85
(0.70–1.04)		NA
SemaglutideSUSTAIN-60.74
(0.58–0.95)		0.98
(0.65–1.48)		1.05
(0.74–1.50)		0.86
(0.48–1.55)		0.64
(0.46–0.88)

SGLT2=sodium-glucose cotransporter-2; EMPA-REG OUTCOME=Empagliflozin Cardiovascular Outcome Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients; EMPEROR-Reduced=Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction; EMPEROR-Preserved=Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction; EMPA-KIDNEY=Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease; DECLARE-TIMI 58=Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58; DAPA-HF=Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure; DELIVER=Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure; DAPA-CKD=Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease; CANVAS Program=Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Program; GLP-1=glucagon-like peptide-1; LEADER=Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results; REWIND=Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes; NA=not available.

3. 비만 등의 동반질환 치료 효과가 기대되는 새로운 당뇨병 치료 약물들

세마글루타이드(semaglutide)는 GLP-1 수용체 작용제로 주 1회 주사가 가능하며 강력한 혈당강하 효과와 함께 기존 GLP-1 수용체 작용제들에 비해 보다 강력한 체중 감소 효과를 제공하는 약물이다. 임상시험에서 세마글루타이드는 당화혈색소(glycated hemoglobin A1c, HbA1c) 수치를 크게 낮추고 평균 10% 이상의 체중 감소 효과를 보였다[24]. 특히 심혈관질환이 있는 환자에서 주요 심혈관 사건을 유의미하게 감소시키며, 만성콩팥병 진행 억제에 효과적이다[22]. Tirzepatide는 GLP-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 이중작용제(dual agonist)로, 더욱 강력한 혈당강하 효과와 체중 감소 효과를 보인다. SURPASS (A Study of Tirzepatide in Participants with Type 2 Diabetes)와 SURMOUNT (A Study of Tirzepatide in Participants with Obesity or Overweight) 임상시험에서 tirzepatide는 기존 GLP-1 수용체 작용제 대비 더욱 우수한 혈당조절과 평균 15% 이상의 체중 감소를 입증하였다[25,26]. 또한 심혈관 보호 효과와 함께 만성콩팥병의 진행을 억제하는 효과를 보였다[27]. 추가적으로 대사기능장애 관련 지방간질환(metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD) 및 수면무호흡증에 대한 연구에서도 효과적인 결과들이 발표되어 비만을 동반한 당뇨병 환자들에게 많은 기대를 받고 있다[28,29]. 두 약물 모두 최근 국내 식품의약품안전처의 허가를 획득하고 출시되었거나 출시를 앞두고 있어 강력한 혈당강하 효과를 통한 혈당조절 목표 달성과 함께 심혈관 및 신장 보호, 비만 치료 및 비만 관련 대사질환까지 관리하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대되고 있다(표 2).

표 2. 새로운 인크레틴 기반 2형 당뇨병 약물 요약
약물명작용 기전당화혈색소(%)체중 감소 (%)주요 심혈관 사건
HR (95% CI)		대사기능장애 관련 지방간질환수면무호흡증승인*
SemaglutideGLP-1 수용체 작용제–1.5부터 –2.2>100.74 (0.58–0.95), SUSTAIN-6개선연구 중승인
Oral semaglutideGLP-1 수용체 작용제(경구)–1.5부터 –2.05–100.79 (0.57–1.11), PIONEER-6--승인
TirzepatideGLP-1/GIP 이중작용제–2.0>150.83 (0.66–1.04), SURPASS-4 (secondary)개선개선승인
OrforglipronGLP-1 수용체 작용제(경구, 비펩티드)–1.8부터 –2.0>10---개발 중
CotadutideGLP-1/글루카곤 이중작용제–1.0부터 –1.55–10연구 중개선-개발 중
MazdutideGLP-1/글루카곤 이중작용제–1.510연구 중--개발 중
RetatrutideGLP-1/GIP/글루카곤 삼중작용제–1.5부터 –2.0>20연구 중개선연구 중개발 중
Semaglutide hydrogelGLP-1 수용체 작용제(월 1회 주사)전임상 연구 중전임상 연구 중전임상 연구 중전임상연구 중전임상 연구 중개발 중

HR=hazard ratio; CI=confidence interval; GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide; PIONEER= Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment. *미국식품의약국 승인.

4. 연속혈당측정의 보급과 당뇨병 관리기기들의 혁신

연속혈당측정은 피하에 혈당을 감지할 수 있는 센서를 삽입하여 일정 기간 동안 혈당 변화를 실시간으로 모니터링 할 수 있는 장치이다. 연속혈당측정은 기존의 침습적인 자가혈당측정이 찾아낼 수 없던 숨어 있는 고혈당과 저혈당을 모두 찾아낼 수 있어 생활 습관 관리와 약물조절을 더욱 용이하게 했다[30]. 이를 통해 당뇨병 합병증 발생 위험을 줄이는 동시에 당뇨병 치료의 순응도를 떨어뜨리는 저혈당 위험을 최소화하는 데 기여하고 있다[31]. 이에 따라 주요 진료지침들 역시 1형 당뇨병이나 인슐린 다회요법으로 치료 중인 2형 당뇨병 환자들을 중심으로 연속혈당측정 사용을 적극적으로 권고하고 있다[3,32]. 이러한 연속혈당측정은 국내 도입 후에 빠른 속도로 보급되면서 혈당 관리의 혁신을 선도하고 있다. 또한 최근 인슐린 주입 시간과 용량을 자동으로 기록하고 식전 인슐린 용량 조절을 도와주는 인슐린 스마트펜이 출시되어 인슐린 사용의 정확성과 순응도를 높여줄 것으로 기대되고 있다[33]. 그리고 기존에 단순히 인슐린을 주입해 주기만 하던 인슐린펌프를 넘어 연속혈당측정을 통해 수집된 실시간 혈당 정보를 활용하여 저혈당 위험을 낮추기 위한 기저인슐린 주입 중단 알고리즘이 내장된 센서강화인슐린펌프(sensor-augmented insulin pump)와 고혈당 예방 기능까지 갖춘 자동 인슐린 주입(automated insulin delivery) 기기들이 사용되고 있다[34]. 나아가 인공지능 기술의 발달로 모든 인슐린 주입을 자동으로 조절하는 인공췌장의 개발을 기대하고 있다. 이러한 당뇨병 관리기기들의 혁신은 환자의 치료 편의성을 높여 약물에 대한 순응도를 극대화하고 혈당 관리의 정확성을 크게 향상시킴으로써 궁극적으로 당뇨병 환자의 삶의 질을 크게 개선하고 장기적인 합병증 예방에도 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.

5. 1형 당뇨병 치료를 위한 또 다른 혁신: 주 1회 기저인슐린과 면역치료

연속혈당측정과 자동 인슐린 주입 기기는 모든 당뇨병 환자에서 임상적 이득이 있지만 특히 인슐린 치료에 절대적으로 의존해야 하는 1형 당뇨병 환자에서의 이득이 잘 입증되어 있고 이를 인정하여 국내에서도 1형 당뇨병 환자에서의 건강보험 급여가 적용되고 있다[3,32]. 이러한 당뇨병 관리기기들의 발달과 동시에 인슐린 자체의 혁신적인 개량도 이루어지고 있다. 1형 당뇨병 환자들의 가장 큰 어려움 중의 하나가 너무 잦은 인슐린 자가주사 횟수 및 이로 인한 일상생활의 제약이다. 인슐린이 1형 당뇨병 환자에게만 사용되는 것은 아니지만 인슐린에 절대적으로 의존해야 하는 1형 당뇨병 환자들에게 인슐린을 비침습적인 방법으로 투여할 수 있거나, 인슐린 주사 횟수를 줄이는 문제는 인슐린 순응도를 크게 개선하고 환자들의 삶의 질을 개선할 수 있다. 주사제가 아닌 비침습적으로 투여 가능한 인슐린 중 현재 사용되는 것으로는 2014년 미국식품의약국(US Food and Drug Administration, FDA)의 허가를 받은 Afrezza가 유일하다. Afrezza는 폐포를 통해 흡수되는 흡입형 초속효성 인슐린으로 하루에도 여러 번 맞아야 하는 식전 인슐린 주사를 대체할 수 있다. 그러나 천식이나 만성폐쇄성폐질환이 있는 환자에서는 급성기관지수축을 일으킬 수 있어 금기이며, 상대적으로 고가이고 주사제에 비해 폐 기능이나 흡입 능력에 따라 일정한 용량의 인슐린 투여가 어렵다는 점, 그리고 장기적인 효과와 안전성 우려로 인하여 아직 널리 사용되지는 못하고 있다[35].

국내 허가를 앞둔 인슐린 아이코덱(insulin icodec)은 기존의 1일 1회 기저인슐린 주사를 주 1회로 줄여 인슐린 순응도를 개선시킬 수 있을 것으로 기대되고 있다. 임상시험 결과 1일 1회 주사하는 기존 인슐린(insulin glargine, insulin degludec)에 비해 혈당 강하 효과는 비슷하거나 약간 더 좋지만 저혈당 빈도는 약간 더 많은 것으로 보고되고 있어 저혈당에 대한 주의가 필요할 것으로 생각된다[36]. 또한 자가면역 기전에 의한 췌장 베타세포 기능부전으로 발생하는 1형 당뇨병의 병태생리 자체를 치료하는 시도도 진행되고 있다. Teplizumab은 1형 당뇨병 발병을 지연시키기 위해 개발된 항-CD3 단클론 항체로 T세포의 활성화를 억제하여 자가면역 반응을 감소시키고, 췌장의 베타세포 파괴를 늦추는 역할을 한다. Teplizumab은 anti-glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65), anti-insulin autoantibodies, anti-tyrosine phosphatase, anti-zinc transporter 8 중 2개 이상의 자가항체가 양성인 1형 당뇨병 고위험군에서 질병 발병을 평균 2년 이상 지연시킬 수 있음이 입증되어 2022년 미국 FDA에서 1형 당뇨병 발병 지연을 목적으로 승인받았으며 이는 현재까지 1형 당뇨병 예방을 목표로 허가된 유일한 치료제이다[37].

6. 개발 중인 당뇨병 치료법들과 앞으로의 전망

현재 2상 이상의 임상시험이 진행되고 있는 대부분의 당뇨병 치료 약물들은 대부분 인크레틴 기반 치료제(incretin-based therapy)이며, 대부분 혈당 감소뿐만 아니라 체중 감소 효과까지 매우 뛰어나고 동시에 혈압 및 지질대사 지표 등의 추가적인 개선 효과들을 보여주고 있다. GLP-1/글루카곤(glucagon) 이중작용제로는 cotadutide와 mazdutide가 있으며 mazdutide는 강력한 혈당강하 효과와 체중 감소를 보여주었다[38]. Mazdutide는 최근에 중국에서 시행된 임상시험에서 2형 당뇨병 환자에서 약 1.5%의 HbA1c 감소와 함께 약 7%의 체중 감소 효과를 보였고, 비만 환자에서 약 10% 내외의 체중 감량 효과를 보였다[39,40]. 또한 GLP-1/GIP/글루카곤 삼중작용제(triple agonist)인 retatrutide는 2형 당뇨병 환자에서 1.5–2.0%의 HbA1c 감소 효과를 보여주었고[41], 비만 환자에서 20% 이상의 체중 감량 효과와 MASLD 개선 효과도 보여주었다[42,43]. Orforglipron은 GLP-1 수용체 작용제이지만 같은 계열의 다른 약제들과 달리 경구로 복용이 가능하다. 또 다른 세마글루타이드 경구제제인 리벨수스(Rybelsus)가 외국에서는 허가를 받아 사용되고 있는데, 이 약물은 펩타이드 제제로 복용 시 금식을 해야 하고 다른 약물 섭취를 제한해야 하는 등의 여러 제약이 있다. 반면에 orforglipron은 비펩타이드 제제로 식사와 관계없이 복용이 가능하여 제약이 적고 혈당강하 및 체중 감소 효과도 기존 GLP-1 수용체 작용제 주사제들과 유사한 정도로 우수하다[44,45]. 또한 새롭게 개발 중인 하이드로겔 기반 세마글루타이드 제형은 월 1회 주사가 가능하여 우수한 혈당조절 효과를 유지하면서도 주사 횟수를 줄여 환자들에게 더 편리한 치료 옵션이 될 것으로 기대된다[46] (표 2).

1형 당뇨병의 근본적인 병인을 표적으로 한 치료에 대한 연구는 아직 초기 단계이다. 앞서 설명한 항-CD3 단클론항체인 teplizumab 이외에 CD20, interleukin-6 등을 매개로 하는 다양한 면역치료들에 대한 연구들이 진행되고 있으며[47,48], 아직 연구 초기 단계이기는 하지만 GAD65 또는 인슐린 등과 같이 1형 당뇨병 발병의 표적이 되는 항원들에 대한 백신치료[49,50], 줄기세포를 이용한 베타세포의 재생[51], 유전자 편집기술을 이용하여 1형 당뇨병 발병의 원인이 되는 자가면역반응을 조절하거나 베타세포 보호를 목표로 하는 치료들[52]이 시도되고 있다.

결 론

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당뇨병에 대한 진전된 이해를 바탕으로 한 다양한 치료 약물의 개발과 관리기기의 진보로 인해, 이제 당뇨병은 초기부터 저혈당 위험 없이 안전하면서도 강력한 혈당조절이 가능해졌다. 특히 SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제를 시작으로 많은 약물들이 혈당조절뿐만 아니라, 혈당과 무관하게 심혈관질환 및 만성콩팥병과 같은 당뇨병과 동반되는 다양한 질환에 대한 직접적인 예방 및 치료 효과를 보이고 있다. 그러나 당뇨병 환자의 수가 빠르게 증가하고 있고 새롭게 개발되는 약물과 관리기기의 사용에 대한 비용 문제와 적절한 활용에 대해서는 앞으로 지속적인 관심과 노력이 필요하다. 1형 당뇨병에 대한 치료에서도 많은 진전이 이루어졌으며, 아직 초기 단계이기는 하지만 자가면역반응과 같은 1형 당뇨병의 병인을 직접 공략하는 치료들도 시도되고 있다. 앞으로 보다 안전하고 효과적인 약물과 관리기기의 발전을 통해 많은 사람들이 당뇨병의 관해에 한 발 더 다가갈 수 있기를 기대한다.

Declarations

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Ethics Statement: Not applicable.

Funding Source: This research was funded by the Korea Disease Control and Prevention Agency (No. 2022-ER1105-00).

Acknowledgments: None.

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: JHC, MKM. Funding acquisition: MKM. Investigation: JHC. Methodology: JHC. Project administration: MKM. Supervision: MKM. Validation: JHC, MKM. Visualization: JHC. Writing – original draft: JHC. Writing – review & editing: JHC, MKM.

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Article

리뷰와 전망

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Published online November 14, 2024 https://doi.org/10.56786/PHWR.2024.17.44.4

Copyright © The Korea Disease Control and Prevention Agency.

당뇨병 치료의 진화: 관해를 향해가는 혁신적 약물치료와 첨단 관리기기의 결합

최종한1, 문민경2*

1건국대학교 의과대학/의학전문대학원 내과학교실, 2서울대학교 의과대학 내과학교실

Received: September 20, 2024; Revised: October 16, 2024; Accepted: October 21, 2024

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

당뇨병의 유병률은 전 세계적으로 급격히 증가하고 있으며, 특히 우리나라에서는 성인 6명 중 1명이 당뇨병을 앓고 있다. 전통적인 당뇨병 치료는 혈당조절을 통해 합병증을 예방하는 데 중점을 두었으나, 최근에는 저혈당 위험이 낮고 다양한 대사질환에 대한 예방 효과를 가진 약물들을 이용하여 당뇨병 관해를 유도하거나, 혈당조절과 무관하게 동반질환에 따른 약물을 선택하는 등 치료가 개별화되고 있다. SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제는 혈당조절과 동시에 심혈관 및 신장 보호 효과를 보여 해당 질환에 대한 직접적인 치료제로도 사용되고 있다. 또한 다양한 기전의 약물들을 당뇨병 초기부터 병합하여 사용하는 조기병합요법이 강조되며, 치료 실패 위험을 최소화함으로써 당뇨병 관련 합병증 발생을 최소화할 수 있다. 연속혈당측정과 인슐린 스마트펜, 자동 인슐린 주입 기기와 같은 관리기기의 혁신은 혈당조절의 정확성을 높이고 치료 순응도를 향상시킬 수 있다. 1형 당뇨병 치료에 있어서는 주 1회 기저인슐린과 면역 치료제가 도입되었으며, 자가면역반응을 공략하는 다양한 치료법이 연구 중이다. 이 논문에서는 이러한 새로운 치료 약물들과 관리기기들의 발전이 당뇨병 치료에 미치는 영향을 탐구하고, 최근의 연구 동향을 통해 당뇨병 관해에 한 발 더 다가가기 위한 미래의 전망을 제시한다.

Keywords: 당뇨병, SGLT2 억제제, GLP-1 수용체 작용제, 연속혈당측정, 인슐린주입체계

몸 말

핵심요약

① 이전에 알려진 내용은?

최근의 당뇨병 약물치료는 초기부터 적극적인 조기병합요법을 통해 치료 실패 위험을 최소화하고 심혈관 및 신장 합병증 위험을 낮추며 체중 감소를 포함한 다양한 이득이 동반된 약물 사용이 강조되고 있다.

② 새로이 알게 된 내용은?

더욱 강력한 혈당강하 효과와 다양한 임상적 이득이 있는 새로운 약물들이 개발되고 있으며 연속혈당측정과 인공지능을 이용한 당뇨병 관리기기의 혁신도 이루어지고 있다.

③ 시사점은?

새로운 당뇨병 약물과 혁신적인 당뇨병 관리기기를 결합한 새로운 치료 전략을 통해 당뇨병 관해에 한 발 더 다가가고 있다.

서 론

대한당뇨병학회에 따르면 2020년 우리나라 30세 이상 성인 6명 중 1명(16.7%)이 당뇨병 환자이며, 남성의 경우 2012년 유병률이 12.4%였던 것에 비해 2020년 19.2%로 무려 54.8%가 상승하였다[1]. 국제당뇨병연맹에 따르면 당뇨병 유병률은 전 세계적으로 향후 수십 년 동안 지속적으로 증가할 것으로 예상되며, 우리나라가 포함된 서태평양 지역의 경우 2045년에는 2021년 대비 27% 증가할 것으로 예상하고 있다[2]. 이러한 급격한 당뇨병 유병률 증가는 환자 개인과 의료시스템, 나아가 국가 전체에 상당한 부담을 초래하고 있다.

전통적인 당뇨병 치료의 목표는 혈당조절을 통해 망막병증, 신장병증, 신경병증과 같은 미세혈관합병증과 관상동맥질환, 뇌졸중, 말초동맥질환과 같은 대혈관합병증의 위험을 줄이는 것이다[3]. 이를 통해 환자의 삶의 질을 향상시키고 사망률을 감소시키며, 당뇨병으로 인한 사회경제적 부담을 완화하는 데 중점을 두고 있다[3]. 그러나 많은 환자들에게 최적의 혈당조절 목표를 달성하는 것은 여전히 어려운 일이며, 혈당조절 목표를 달성하지 못했을 때 다음 단계의 강화된 치료로 넘어가지 못하고 고혈당 상태에 머무르는 임상적 관성(clinical inertia) 역시 여전하다[4]. 하지만 최근 20년 동안 새로운 당뇨병 치료 약물들과 연속혈당측정(continuous glucose monitoring)과 같은 당뇨병 관리기기들이 빠르게 보급되면서 당뇨병 관리의 양상이 혁신적으로 변하고 있다. 혈당강하 효과가 뛰어나면서도 저혈당 위험은 거의 없는 새로운 당뇨병 치료제들이 개발되어 사용되고 있고, SGLT2 억제제(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors)나 GLP-1 수용체 작용제(glucagon-like peptide-1 receptor agonists)와 같이 혈당 감소 효과 이외에도 체중 감소와 함께 심혈관 및 만성콩팥병을 예방하는 효과를 동시에 제공하는 약물들도 널리 사용되고 있다[5]. 또한, 다양한 작용 기전의 저혈당 위험이 낮은 약제들을 당뇨병 발병 초기부터 병합하여 사용함으로써 당뇨병 진단기준보다 낮은 범위의 혈당을 처음부터 장기간 유지하여 고혈당에 대한 노출을 최소화하는 전략도 병행되고 있다[6,7].

이 논문에서는 새로운 당뇨병 치료 약물들과 관리기기들의 효과와 함께 그로 인한 치료 패러다임 변화에 대해 고찰하고, 당뇨병 치료의 미래에 대한 전망을 제시하고자 한다.

본 론

1. 당뇨병 초기부터 고혈당에 대한 노출을 최소화하기 위한 조기병합요법(early combination therapy)

전통적인 2형 당뇨병의 약물치료는 초기치료로 주로 메트포르민을 사용하고 혈당조절 목표에 도달하지 못하였거나, 목표 달성 후 다시 혈당이 상승하여 목표범위를 벗어난 경우 그다음 약물을 추가하는 단계적 접근법(stepwise approach)이었다[3]. 그러나 이러한 전략은 장기적인 혈당조절에 한계를 가지고 있으며, 필연적으로 혈당조절의 목표범위를 벗어나는 치료 실패 기간을 동반하므로 당뇨병 관련 합병증의 위험을 최소화하는 데 효과적이지 못하다. 예전에는 2형 당뇨병 치료 약물의 종류가 많지 않아서 병용요법 시에 sulfonylurea나 인슐린이 포함되어야 했기 때문에, 혈당이 아주 높지 않은 초기 당뇨병 환자에서의 병합요법은 저혈당 위험이 높았다. 그러나 최근 20년 동안 약물의 종류가 비약적으로 증가하였고 새로 개발된 대부분의 약제는 저혈당 위험이 거의 없다. 따라서 저혈당 위험은 거의 없으면서도 지속적으로 혈당조절 목표 내의 혈당을 안정적으로 유지할 수 있는 조기병합요법이 가능해졌다. 이러한 조기병합요법의 중요성은 전 세계적으로 2,000명 이상의 초기 2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행된 대규모, 다기관, 무작위배정 임상연구인 Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) 연구를 통해 구체적으로 입증되었다[8]. VERIFY 연구에서는 기존의 단계적 치료에 비해 조기병합요법이 더 효과적으로 당뇨병 환자들의 혈당을 안정적으로 유지할 수 있음을 보여주었으며, 환자들이 당뇨병이 없는 사람들의 혈당 수준에 가까운 상태를 더 오랜 시간 유지할 수 있음을 보여주었다. 이러한 조기병합요법을 통한 안정적 혈당조절 목표의 유지는 당뇨병 관련 합병증의 최소화라는 본연의 목표 달성에 보다 충실한 전략이 될 수 있으며, 이후 현재 주요 당뇨병 관련 진료지침들은 조기병합요법을 적극적으로 권고하고 있다[3,9].

2. 혈당조절과 합병증 예방을 동시에: SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제

전통적인 당뇨병 치료의 목표는 혈당조절을 통한 합병증 예방에 있었으나, 최근에는 혈당조절과 함께 당뇨병 관련 합병증의 예방이라는 목표를 동시에 달성하도록 하고 있다[3,9]. 이러한 변화의 중심에는 두 가지 주요 당뇨병 약물 계열인 SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제가 있다. 이 약물들은 단순한 혈당조절을 넘어 심혈관 및 신장 보호 효과를 입증함으로써, 당뇨병 관리의 새로운 패러다임을 제시하였다. SGLT2 억제제의 혈당강하 효과는 기존 약물들과 유사하나 체중 감소 효과와 함께 Empagliflozin Cardiovascular Outcome Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME), Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Program (CANVAS Program), Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58)을 포함한 다양한 연구들을 통해 심혈관 및 신장 보호 효과를 입증했다[10-12]. 특히 이 계열 약물의 심부전과 만성콩팥병에 대한 탁월한 효과는 Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER), Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced), Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved), Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease (EMPA-KIDNEY) 등을 포함한 많은 연구들을 통해 당뇨병과 무관하게 효과가 있음이 입증되어 해당 질환에 대한 직접적인 치료제로도 사용되고 있다[13-18]. GLP-1 수용체 작용제는 대부분이 주사제라는 단점이 있기는 하지만 기존 약물들보다 더욱 강력한 혈당강하 효과와 함께 체중 감소 효과가 있으며, SGLT2 억제제와 마찬가지로 Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), Harmony Outcomes (albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease), Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND), SUSTAIN-6 (Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes) 연구 등을 통해 심혈관 및 신장 보호 효과를 입증했다[19-22]. 이러한 당뇨병 약물들의 임상시험에서 확인된 심혈관 및 신장질환에 대한 결과는 표 1로 정리하였다. 이러한 근거들이 축적되어 2018년부터 미국 및 유럽당뇨병학회는 심혈관질환 또는 만성콩팥병이 있거나 고위험인 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제 또는 GLP-1 수용체 작용제의 우선 사용을 권고하기 시작하였다[9,23]. 대한당뇨병학회 역시 이후부터 현재까지 이러한 권고를 유지하고 있다[3].

당뇨병 약물의 주요 심혈관 및 신장 결과에 대한 임상시험 요약
계열약물명연구명위험비(95% 신뢰구간)
주요 심혈관 사건심혈관 사망전체 사망심부전 입원신장 복합
SGLT2 억제제EmpagliflozinEMPA-REG OUTCOME0.86
(0.74–0.99)		0.62
(0.49–0.77)		0.68
(0.57–0.82)		0.65
(0.50–0.85)		0.54
(0.40–0.75)
EMPEROR-Reduced0.92
(0.75–1.12)		0.92
(0.75–1.12)		0.92
(0.75–1.12)		0.70
(0.58–0.85)		0.50
(0.32–0.77)
EMPEROR-PreservedNA0.91
(0.76–1.09)		0.91
(0.76–1.09)		0.79
(0.64–0.97)		0.50
(0.41–0.61)
EMPA-KIDNEYNA0.84
(0.68–1.04)		0.87
(0.71–1.07)		0.71
(0.59–0.86)		0.72
(0.64–0.82)
DapagliflozinDECLARE-TIMI 580.93
(0.84–1.03)		0.98
(0.82–1.17)		0.93
(0.82–1.04)		0.73
(0.61–0.88)		0.53
(0.43–0.66)
DAPA-HFNA0.82
(0.69–0.98)		0.83
(0.71–0.97)		0.70
(0.59–0.83)		0.76
(0.67–0.87)
DELIVERNA0.88
(0.74–1.05)		0.94
(0.80–1.11)		0.71
(0.61–0.83)		0.72
(0.64–0.82)
DAPA-CKD0.90
(0.76–1.07)		0.69
(0.53–0.88)		0.78
(0.61–0.98)		0.71
(0.55–0.92)		0.61
(0.51–0.72)
CanagliflozinCANVAS Program0.86
(0.75–0.97)		0.87
(0.72–1.06)		0.87
(0.74–1.01)		0.67
(0.52–0.87)		0.60
(0.47–0.77)
GLP-1 수용체 작용제LiraglutideLEADER0.87
(0.78–0.97)		0.78
(0.66–0.93)		0.85
(0.74–0.97)		0.87
(0.73–1.05)		0.78
(0.67–0.92)
DulaglutideREWIND0.88
(0.79–0.99)		0.91
(0.78–1.06)		0.91
(0.78–1.06)		0.93
(0.77–1.12)		0.85
(0.77–0.93)
AlbiglutideHarmony Outcomes0.78
(0.68–0.90)		0.93
(0.73–1.19)		0.95
(0.79–1.16)		0.85
(0.70–1.04)		NA
SemaglutideSUSTAIN-60.74
(0.58–0.95)		0.98
(0.65–1.48)		1.05
(0.74–1.50)		0.86
(0.48–1.55)		0.64
(0.46–0.88)

SGLT2=sodium-glucose cotransporter-2; EMPA-REG OUTCOME=Empagliflozin Cardiovascular Outcome Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients; EMPEROR-Reduced=Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction; EMPEROR-Preserved=Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction; EMPA-KIDNEY=Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease; DECLARE-TIMI 58=Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58; DAPA-HF=Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure; DELIVER=Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure; DAPA-CKD=Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease; CANVAS Program=Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Program; GLP-1=glucagon-like peptide-1; LEADER=Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results; REWIND=Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes; NA=not available..

3. 비만 등의 동반질환 치료 효과가 기대되는 새로운 당뇨병 치료 약물들

세마글루타이드(semaglutide)는 GLP-1 수용체 작용제로 주 1회 주사가 가능하며 강력한 혈당강하 효과와 함께 기존 GLP-1 수용체 작용제들에 비해 보다 강력한 체중 감소 효과를 제공하는 약물이다. 임상시험에서 세마글루타이드는 당화혈색소(glycated hemoglobin A1c, HbA1c) 수치를 크게 낮추고 평균 10% 이상의 체중 감소 효과를 보였다[24]. 특히 심혈관질환이 있는 환자에서 주요 심혈관 사건을 유의미하게 감소시키며, 만성콩팥병 진행 억제에 효과적이다[22]. Tirzepatide는 GLP-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 이중작용제(dual agonist)로, 더욱 강력한 혈당강하 효과와 체중 감소 효과를 보인다. SURPASS (A Study of Tirzepatide in Participants with Type 2 Diabetes)와 SURMOUNT (A Study of Tirzepatide in Participants with Obesity or Overweight) 임상시험에서 tirzepatide는 기존 GLP-1 수용체 작용제 대비 더욱 우수한 혈당조절과 평균 15% 이상의 체중 감소를 입증하였다[25,26]. 또한 심혈관 보호 효과와 함께 만성콩팥병의 진행을 억제하는 효과를 보였다[27]. 추가적으로 대사기능장애 관련 지방간질환(metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD) 및 수면무호흡증에 대한 연구에서도 효과적인 결과들이 발표되어 비만을 동반한 당뇨병 환자들에게 많은 기대를 받고 있다[28,29]. 두 약물 모두 최근 국내 식품의약품안전처의 허가를 획득하고 출시되었거나 출시를 앞두고 있어 강력한 혈당강하 효과를 통한 혈당조절 목표 달성과 함께 심혈관 및 신장 보호, 비만 치료 및 비만 관련 대사질환까지 관리하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대되고 있다(표 2).

새로운 인크레틴 기반 2형 당뇨병 약물 요약
약물명작용 기전당화혈색소(%)체중 감소 (%)주요 심혈관 사건
HR (95% CI)		대사기능장애 관련 지방간질환수면무호흡증승인*
SemaglutideGLP-1 수용체 작용제–1.5부터 –2.2>100.74 (0.58–0.95), SUSTAIN-6개선연구 중승인
Oral semaglutideGLP-1 수용체 작용제(경구)–1.5부터 –2.05–100.79 (0.57–1.11), PIONEER-6--승인
TirzepatideGLP-1/GIP 이중작용제–2.0>150.83 (0.66–1.04), SURPASS-4 (secondary)개선개선승인
OrforglipronGLP-1 수용체 작용제(경구, 비펩티드)–1.8부터 –2.0>10---개발 중
CotadutideGLP-1/글루카곤 이중작용제–1.0부터 –1.55–10연구 중개선-개발 중
MazdutideGLP-1/글루카곤 이중작용제–1.510연구 중--개발 중
RetatrutideGLP-1/GIP/글루카곤 삼중작용제–1.5부터 –2.0>20연구 중개선연구 중개발 중
Semaglutide hydrogelGLP-1 수용체 작용제(월 1회 주사)전임상 연구 중전임상 연구 중전임상 연구 중전임상연구 중전임상 연구 중개발 중

HR=hazard ratio; CI=confidence interval; GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide; PIONEER= Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment. *미국식품의약국 승인..

4. 연속혈당측정의 보급과 당뇨병 관리기기들의 혁신

연속혈당측정은 피하에 혈당을 감지할 수 있는 센서를 삽입하여 일정 기간 동안 혈당 변화를 실시간으로 모니터링 할 수 있는 장치이다. 연속혈당측정은 기존의 침습적인 자가혈당측정이 찾아낼 수 없던 숨어 있는 고혈당과 저혈당을 모두 찾아낼 수 있어 생활 습관 관리와 약물조절을 더욱 용이하게 했다[30]. 이를 통해 당뇨병 합병증 발생 위험을 줄이는 동시에 당뇨병 치료의 순응도를 떨어뜨리는 저혈당 위험을 최소화하는 데 기여하고 있다[31]. 이에 따라 주요 진료지침들 역시 1형 당뇨병이나 인슐린 다회요법으로 치료 중인 2형 당뇨병 환자들을 중심으로 연속혈당측정 사용을 적극적으로 권고하고 있다[3,32]. 이러한 연속혈당측정은 국내 도입 후에 빠른 속도로 보급되면서 혈당 관리의 혁신을 선도하고 있다. 또한 최근 인슐린 주입 시간과 용량을 자동으로 기록하고 식전 인슐린 용량 조절을 도와주는 인슐린 스마트펜이 출시되어 인슐린 사용의 정확성과 순응도를 높여줄 것으로 기대되고 있다[33]. 그리고 기존에 단순히 인슐린을 주입해 주기만 하던 인슐린펌프를 넘어 연속혈당측정을 통해 수집된 실시간 혈당 정보를 활용하여 저혈당 위험을 낮추기 위한 기저인슐린 주입 중단 알고리즘이 내장된 센서강화인슐린펌프(sensor-augmented insulin pump)와 고혈당 예방 기능까지 갖춘 자동 인슐린 주입(automated insulin delivery) 기기들이 사용되고 있다[34]. 나아가 인공지능 기술의 발달로 모든 인슐린 주입을 자동으로 조절하는 인공췌장의 개발을 기대하고 있다. 이러한 당뇨병 관리기기들의 혁신은 환자의 치료 편의성을 높여 약물에 대한 순응도를 극대화하고 혈당 관리의 정확성을 크게 향상시킴으로써 궁극적으로 당뇨병 환자의 삶의 질을 크게 개선하고 장기적인 합병증 예방에도 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.

5. 1형 당뇨병 치료를 위한 또 다른 혁신: 주 1회 기저인슐린과 면역치료

연속혈당측정과 자동 인슐린 주입 기기는 모든 당뇨병 환자에서 임상적 이득이 있지만 특히 인슐린 치료에 절대적으로 의존해야 하는 1형 당뇨병 환자에서의 이득이 잘 입증되어 있고 이를 인정하여 국내에서도 1형 당뇨병 환자에서의 건강보험 급여가 적용되고 있다[3,32]. 이러한 당뇨병 관리기기들의 발달과 동시에 인슐린 자체의 혁신적인 개량도 이루어지고 있다. 1형 당뇨병 환자들의 가장 큰 어려움 중의 하나가 너무 잦은 인슐린 자가주사 횟수 및 이로 인한 일상생활의 제약이다. 인슐린이 1형 당뇨병 환자에게만 사용되는 것은 아니지만 인슐린에 절대적으로 의존해야 하는 1형 당뇨병 환자들에게 인슐린을 비침습적인 방법으로 투여할 수 있거나, 인슐린 주사 횟수를 줄이는 문제는 인슐린 순응도를 크게 개선하고 환자들의 삶의 질을 개선할 수 있다. 주사제가 아닌 비침습적으로 투여 가능한 인슐린 중 현재 사용되는 것으로는 2014년 미국식품의약국(US Food and Drug Administration, FDA)의 허가를 받은 Afrezza가 유일하다. Afrezza는 폐포를 통해 흡수되는 흡입형 초속효성 인슐린으로 하루에도 여러 번 맞아야 하는 식전 인슐린 주사를 대체할 수 있다. 그러나 천식이나 만성폐쇄성폐질환이 있는 환자에서는 급성기관지수축을 일으킬 수 있어 금기이며, 상대적으로 고가이고 주사제에 비해 폐 기능이나 흡입 능력에 따라 일정한 용량의 인슐린 투여가 어렵다는 점, 그리고 장기적인 효과와 안전성 우려로 인하여 아직 널리 사용되지는 못하고 있다[35].

국내 허가를 앞둔 인슐린 아이코덱(insulin icodec)은 기존의 1일 1회 기저인슐린 주사를 주 1회로 줄여 인슐린 순응도를 개선시킬 수 있을 것으로 기대되고 있다. 임상시험 결과 1일 1회 주사하는 기존 인슐린(insulin glargine, insulin degludec)에 비해 혈당 강하 효과는 비슷하거나 약간 더 좋지만 저혈당 빈도는 약간 더 많은 것으로 보고되고 있어 저혈당에 대한 주의가 필요할 것으로 생각된다[36]. 또한 자가면역 기전에 의한 췌장 베타세포 기능부전으로 발생하는 1형 당뇨병의 병태생리 자체를 치료하는 시도도 진행되고 있다. Teplizumab은 1형 당뇨병 발병을 지연시키기 위해 개발된 항-CD3 단클론 항체로 T세포의 활성화를 억제하여 자가면역 반응을 감소시키고, 췌장의 베타세포 파괴를 늦추는 역할을 한다. Teplizumab은 anti-glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65), anti-insulin autoantibodies, anti-tyrosine phosphatase, anti-zinc transporter 8 중 2개 이상의 자가항체가 양성인 1형 당뇨병 고위험군에서 질병 발병을 평균 2년 이상 지연시킬 수 있음이 입증되어 2022년 미국 FDA에서 1형 당뇨병 발병 지연을 목적으로 승인받았으며 이는 현재까지 1형 당뇨병 예방을 목표로 허가된 유일한 치료제이다[37].

6. 개발 중인 당뇨병 치료법들과 앞으로의 전망

현재 2상 이상의 임상시험이 진행되고 있는 대부분의 당뇨병 치료 약물들은 대부분 인크레틴 기반 치료제(incretin-based therapy)이며, 대부분 혈당 감소뿐만 아니라 체중 감소 효과까지 매우 뛰어나고 동시에 혈압 및 지질대사 지표 등의 추가적인 개선 효과들을 보여주고 있다. GLP-1/글루카곤(glucagon) 이중작용제로는 cotadutide와 mazdutide가 있으며 mazdutide는 강력한 혈당강하 효과와 체중 감소를 보여주었다[38]. Mazdutide는 최근에 중국에서 시행된 임상시험에서 2형 당뇨병 환자에서 약 1.5%의 HbA1c 감소와 함께 약 7%의 체중 감소 효과를 보였고, 비만 환자에서 약 10% 내외의 체중 감량 효과를 보였다[39,40]. 또한 GLP-1/GIP/글루카곤 삼중작용제(triple agonist)인 retatrutide는 2형 당뇨병 환자에서 1.5–2.0%의 HbA1c 감소 효과를 보여주었고[41], 비만 환자에서 20% 이상의 체중 감량 효과와 MASLD 개선 효과도 보여주었다[42,43]. Orforglipron은 GLP-1 수용체 작용제이지만 같은 계열의 다른 약제들과 달리 경구로 복용이 가능하다. 또 다른 세마글루타이드 경구제제인 리벨수스(Rybelsus)가 외국에서는 허가를 받아 사용되고 있는데, 이 약물은 펩타이드 제제로 복용 시 금식을 해야 하고 다른 약물 섭취를 제한해야 하는 등의 여러 제약이 있다. 반면에 orforglipron은 비펩타이드 제제로 식사와 관계없이 복용이 가능하여 제약이 적고 혈당강하 및 체중 감소 효과도 기존 GLP-1 수용체 작용제 주사제들과 유사한 정도로 우수하다[44,45]. 또한 새롭게 개발 중인 하이드로겔 기반 세마글루타이드 제형은 월 1회 주사가 가능하여 우수한 혈당조절 효과를 유지하면서도 주사 횟수를 줄여 환자들에게 더 편리한 치료 옵션이 될 것으로 기대된다[46] (표 2).

1형 당뇨병의 근본적인 병인을 표적으로 한 치료에 대한 연구는 아직 초기 단계이다. 앞서 설명한 항-CD3 단클론항체인 teplizumab 이외에 CD20, interleukin-6 등을 매개로 하는 다양한 면역치료들에 대한 연구들이 진행되고 있으며[47,48], 아직 연구 초기 단계이기는 하지만 GAD65 또는 인슐린 등과 같이 1형 당뇨병 발병의 표적이 되는 항원들에 대한 백신치료[49,50], 줄기세포를 이용한 베타세포의 재생[51], 유전자 편집기술을 이용하여 1형 당뇨병 발병의 원인이 되는 자가면역반응을 조절하거나 베타세포 보호를 목표로 하는 치료들[52]이 시도되고 있다.

결 론

당뇨병에 대한 진전된 이해를 바탕으로 한 다양한 치료 약물의 개발과 관리기기의 진보로 인해, 이제 당뇨병은 초기부터 저혈당 위험 없이 안전하면서도 강력한 혈당조절이 가능해졌다. 특히 SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제를 시작으로 많은 약물들이 혈당조절뿐만 아니라, 혈당과 무관하게 심혈관질환 및 만성콩팥병과 같은 당뇨병과 동반되는 다양한 질환에 대한 직접적인 예방 및 치료 효과를 보이고 있다. 그러나 당뇨병 환자의 수가 빠르게 증가하고 있고 새롭게 개발되는 약물과 관리기기의 사용에 대한 비용 문제와 적절한 활용에 대해서는 앞으로 지속적인 관심과 노력이 필요하다. 1형 당뇨병에 대한 치료에서도 많은 진전이 이루어졌으며, 아직 초기 단계이기는 하지만 자가면역반응과 같은 1형 당뇨병의 병인을 직접 공략하는 치료들도 시도되고 있다. 앞으로 보다 안전하고 효과적인 약물과 관리기기의 발전을 통해 많은 사람들이 당뇨병의 관해에 한 발 더 다가갈 수 있기를 기대한다.

Declarations

Ethics Statement: Not applicable.

Funding Source: This research was funded by the Korea Disease Control and Prevention Agency (No. 2022-ER1105-00).

Acknowledgments: None.

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: JHC, MKM. Funding acquisition: MKM. Investigation: JHC. Methodology: JHC. Project administration: MKM. Supervision: MKM. Validation: JHC, MKM. Visualization: JHC. Writing – original draft: JHC. Writing – review & editing: JHC, MKM.

당뇨병 약물의 주요 심혈관 및 신장 결과에 대한 임상시험 요약
계열약물명연구명위험비(95% 신뢰구간)
주요 심혈관 사건심혈관 사망전체 사망심부전 입원신장 복합
SGLT2 억제제EmpagliflozinEMPA-REG OUTCOME0.86
(0.74–0.99)		0.62
(0.49–0.77)		0.68
(0.57–0.82)		0.65
(0.50–0.85)		0.54
(0.40–0.75)
EMPEROR-Reduced0.92
(0.75–1.12)		0.92
(0.75–1.12)		0.92
(0.75–1.12)		0.70
(0.58–0.85)		0.50
(0.32–0.77)
EMPEROR-PreservedNA0.91
(0.76–1.09)		0.91
(0.76–1.09)		0.79
(0.64–0.97)		0.50
(0.41–0.61)
EMPA-KIDNEYNA0.84
(0.68–1.04)		0.87
(0.71–1.07)		0.71
(0.59–0.86)		0.72
(0.64–0.82)
DapagliflozinDECLARE-TIMI 580.93
(0.84–1.03)		0.98
(0.82–1.17)		0.93
(0.82–1.04)		0.73
(0.61–0.88)		0.53
(0.43–0.66)
DAPA-HFNA0.82
(0.69–0.98)		0.83
(0.71–0.97)		0.70
(0.59–0.83)		0.76
(0.67–0.87)
DELIVERNA0.88
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(0.64–0.82)
DAPA-CKD0.90
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CanagliflozinCANVAS Program0.86
(0.75–0.97)		0.87
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GLP-1 수용체 작용제LiraglutideLEADER0.87
(0.78–0.97)		0.78
(0.66–0.93)		0.85
(0.74–0.97)		0.87
(0.73–1.05)		0.78
(0.67–0.92)
DulaglutideREWIND0.88
(0.79–0.99)		0.91
(0.78–1.06)		0.91
(0.78–1.06)		0.93
(0.77–1.12)		0.85
(0.77–0.93)
AlbiglutideHarmony Outcomes0.78
(0.68–0.90)		0.93
(0.73–1.19)		0.95
(0.79–1.16)		0.85
(0.70–1.04)		NA
SemaglutideSUSTAIN-60.74
(0.58–0.95)		0.98
(0.65–1.48)		1.05
(0.74–1.50)		0.86
(0.48–1.55)		0.64
(0.46–0.88)

SGLT2=sodium-glucose cotransporter-2; EMPA-REG OUTCOME=Empagliflozin Cardiovascular Outcome Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients; EMPEROR-Reduced=Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction; EMPEROR-Preserved=Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction; EMPA-KIDNEY=Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease; DECLARE-TIMI 58=Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58; DAPA-HF=Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure; DELIVER=Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure; DAPA-CKD=Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease; CANVAS Program=Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Program; GLP-1=glucagon-like peptide-1; LEADER=Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results; REWIND=Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes; NA=not available..
새로운 인크레틴 기반 2형 당뇨병 약물 요약
약물명작용 기전당화혈색소(%)체중 감소 (%)주요 심혈관 사건
HR (95% CI)		대사기능장애 관련 지방간질환수면무호흡증승인*
SemaglutideGLP-1 수용체 작용제–1.5부터 –2.2>100.74 (0.58–0.95), SUSTAIN-6개선연구 중승인
Oral semaglutideGLP-1 수용체 작용제(경구)–1.5부터 –2.05–100.79 (0.57–1.11), PIONEER-6--승인
TirzepatideGLP-1/GIP 이중작용제–2.0>150.83 (0.66–1.04), SURPASS-4 (secondary)개선개선승인
OrforglipronGLP-1 수용체 작용제(경구, 비펩티드)–1.8부터 –2.0>10---개발 중
CotadutideGLP-1/글루카곤 이중작용제–1.0부터 –1.55–10연구 중개선-개발 중
MazdutideGLP-1/글루카곤 이중작용제–1.510연구 중--개발 중
RetatrutideGLP-1/GIP/글루카곤 삼중작용제–1.5부터 –2.0>20연구 중개선연구 중개발 중
Semaglutide hydrogelGLP-1 수용체 작용제(월 1회 주사)전임상 연구 중전임상 연구 중전임상 연구 중전임상연구 중전임상 연구 중개발 중

HR=hazard ratio; CI=confidence interval; GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide; PIONEER= Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment. *미국식품의약국 승인..

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Dec 05, 2024 Vol.17 No.47
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