PHWR 질병관리청 공식학술지
주간 건강과 질병(Public Health Weekly Report)

전 세계 인구의 약 4분의 1 정도가 잠복결핵감염 상태로 추정되고 있다[1]. 결핵 퇴치를 위해서는 잠복결핵감염에 대한 검진 및 치료가 매우 중요한데, 세계보건기구에서는 활동성 결핵 발생률이 인구 집단 10만 명당 100건 이하인 중-고소득 국가를 대상으로 잠복결핵 검진을 적극적으로 시행할 것을 권장한 바 있다[2]. 현재 우리나라에서는 다른 국외 진료 지침에서 권고된 바와 같이 전염성 결핵 환자의 접촉자, 의학적 고위험군 및 의료기관 종사자에 대하여 잠복결핵 검진을 활발히 시행하고 있으며 이와는 별도로 「결핵 안심국가 실행 계획(2016.3.24.)」에 따라 2017–2019년 ‘국가 잠복결핵감염 검진사업’으로 집단시설(어린이집, 유치원, 학교, 사회복지시설, 산후조리원) 종사자 및 고등학교 1학년생, 병역판정검사자를 대상으로 잠복결핵 검진을 시행한 바 있다. 세계보건기구에서 권고하는 잠복결핵 검진 대상만으로는 국가 결핵 발생률 감소에 미치는 영향이 제한적인 가운데[3], 새로운 결핵 발병의 고위험군을 찾아 잠복결핵 검진을 확대하자는 주장도 나오고 있다[4]. 잠복결핵 검진 대상자 선정을 위해서는 잠복결핵으로 진단되어 이를 치료했을 시 확실한 예방 효과가 증명되어야 하는데, 아직까지 주로 전염성 결핵 환자의 접촉자나 의학적 고위험군에서만 결핵 예방 효과가 증명되었을 뿐 집단시설 종사자 등에서의 잠복결핵 치료 효과는 보고된 바가 없다. 본 연구에서는 “국가 잠복결핵감염 검진사업”으로 검진을 시행한 집단시설 종사자, 의료기관 종사자, 고등학교 1학년생 및 학교 밖 청소년(이하 “국가 검진사업 수검자”)에서의 활동성 결핵 발생률을 분석하고 전염성 결핵 환자의 접촉자(이하 “접촉자”)와 비교하여 잠복결핵 치료의 효과를 살펴보고자 한다.

1. 연구대상

본 연구는 가족 접촉자 및 집단시설 접촉자와 2016년 개정된 결핵예방법에 의거하여 잠복결핵 검진을 시행하고 있는 의료기관 종사자, 집단시설 종사자(산후조리원, 어린이집, 유치원, 학교, 아동복지시설), 2017년 국가 검진사업 수검자로 검진을 시행한 고등학교 1학년생 및 학교 밖 청소년 등, 2017년부터 2020년까지 병역판정검사에서 실시한 interferon-gamma release assay (IGRA) 검사 결과가 양성인 자를 대상으로 하였다. 국가 검진사업 수검자에는 교정시설 재소자도 포함되어 있었으나, 건강보험공단 데이터베이스로 잠복결핵 치료 기록을 확인하기 어려워 제외되었다. 접촉자를 제외한 나머지 집단은 모두 ‘집단 생활’이라는 위험인자로 인하여 잠복결핵 검진을 시행하였는데 이들은 ‘국가 검진사업 수검자’로 묶어 분석을 시행하였고 접촉자와 활동성 결핵 발생률 및 잠복결핵 치료 효과를 비교하였다. 제외 대상은 과거 활동성 결핵 병력, 잠복결핵 검진으로 tuberculin skin test (TST)만 시행한 경우, IGRA 시행 30일 이내에 활동성 결핵이 진단된 경우(prevalent tuberculosis case)였다. 본 연구에서는 2017–2020년에 등록된 국가 검진사업 수검자에서의 전반적인 활동성 결핵 발생 현황을 제시하였고 잠복결핵감염의 자연사를 확인하기 위하여, 가장 오랜 기간 동안 추적 관찰이 완료된 2017년 국가 검진사업 수검자를 대상으로 활동성 결핵 발생률을 분석하였으며, 잠복결핵감염 치료 효과를 확인하기 위한 numbers needed to treat (NNT)를 계산하기 위하여 2년 추적 관찰을 완료한 2017년 및 2018년 등록된 국가 검진사업 수검자와 접촉자를 대상으로 비교 분석하였다.

2. 자료 수집 방법

본 후향적 코호트 연구는 국가 잠복결핵감염 검진사업 데이터베이스와 가족 접촉자 검진 데이터베이스, 집단시설 접촉자 데이터베이스를 근간으로 하며, 잠복결핵 치료 여부 및 활동성 결핵 발생 여부에 대한 확인은 국민건강보험공단 데이터베이스 및 국가 결핵 신고 데이터베이스와의 연계를 통해 이루어졌다. 구체적인 연구 디자인 및 각 데이터베이스에서 활용한 정보는 본 연구의 프로토콜 논문에 기술되어 있다[5].

3. 연구 분석

대상자는 IGRA 검사 시행일부터 추적 관찰을 시행하여 활동성 결핵으로 신고된 날짜 혹은 대상자가 사망한 경우 사망일까지 추적 관찰을 시행하였으며, 위에 해당하지 않는 경우는 2021년 4월 30일까지 추적하였다. 각 설명 변수가 활동성 결핵 발생에 미치는 영향을 분석하기 위해 다변수 Cox 비례 위험 모형을 사용하였는데, 단변수 Cox 비례 위험 분석을 먼저 시행하여 모형의 적합성에 대한 우도비 검정 결과 p값 0.05 미만으로 유의하게 나온 변수를 선택하여 다변수 분석을 시행하였다.

각 설명 변수 중 연령은 20세 미만, 20–34세, 35–49세, 50–64세, 65세 이상으로 5개의 집단으로 분류하였다. 잠복결핵 치료는 예정된 치료 기간의 1.3배의 기간 동안 예정된 용량의 80% 이상을 넘는 경우를 치료 완료로 처리하였고, 약제를 시작하였으나 위의 기준에 부합하지 않는 경우는 치료 중단으로 처리하였다. 치료 중단의 경우 중에서 치료 도중 활동성 결핵이 발생하여 중단한 경우는 별도로 분류하였다. 치료를 시작한 대상자의 경우 현재 널리 사용되고 있는 3가지 잠복결핵 치료 처방(리팜핀 4개월, 이소니아지드 9개월, 이소니아지드/리팜핀 3개월) 별로 분류하여 복용 완료 여부와 상관없이 시작한 잠복결핵 치료 처방 종류에 따라 활동성 결핵 예방 효과를 분석하였고, 추가로 이중에서 치료를 완료한 경우만을 따로 분류하여 잠복결핵 치료 처방을 완료했을 때의 결핵 예방 효과를 분석하였다.

본 연구에서는 잠복결핵감염의 자연사를 규명하기 위하여 IGRA 음성자와 IGRA 양성/미치료자에서의 활동성 결핵 발생률을 비교하였고, 잠복결핵감염의 치료 효과를 분석하기 위하여 IGRA 양성/미치료자와 IGRA 양성/치료 완료자, IGRA 양성/치료 중단자의 활동성 결핵 발생률을 비교하였다. IGRA 검사 시 제시되는 interferon level을 결핵 발생률 및 치료 효과를 예측하는 중요한 설명 변수로 설정하였는데, interferon level이 10 IU/ml 이상인 양성자를 한 군으로 놓고, 0.35 IU/ml부터 10 IU/ml 사이의 결과값을 보인 대상자들을 균등한 숫자로 4개의 군(interferon level이 가장 낮은 제1 쿼터부터 가장 높은 제4 쿼터까지)으로 나누어 총 5개군에서의 결핵 발생률 및 치료 효과를 분석하였다.

2017년부터 2020년까지 총 119만 1,483명이 국가 잠복결핵감염 검진사업으로 잠복결핵 검진을 시행하였다. 제외 기준에 따라 총 112만 948명의 국가 검진사업 수검자가 본 연구에 포함되었다(그림 1). 병역판정 대상자의 경우 IGRA 검사 결과가 양성인 25,166명만 본 코호트에 포함되어 있고 IGRA 음성인 대상자의 정보를 확인할 수 없어 별도로 분석하였다. 국가 검진사업 수검자에서 잠복결핵 검진 시행 30일 이후부터 2021년 4월까지 총 798건의 활동성 결핵 발생이 확인되었는데 IGRA 음성군에서의 결핵 발생률은 10만 인년당 9.8건, IGRA 양성/미치료군에서는 10만 인년당 121.4건, IGRA 양성/치료 완료군에서는 10만 인년당 23.6건이었다(표 1). IGRA 음성군 대비 IGRA 양성/미치료군에서의 결핵 발생률 비(incidence rate ratio, IRR)는 12.40 (95% CI: 10.67–14.43)이었고, IGRA 양성/미치료군 대비 IGRA 양성/치료 완료군에서의 IRR은 0.19 (95% CI: 0.14–0.27)로, 잠복결핵 치료를 완료한 경우 결핵 발생 위험도가 81% 감소한 효과를 보였다. IGRA 양성인 대상자들만 연구에 포함된 병역판정 대상자에서는 연구 기간 동안 총 167건의 활동성 결핵 발생이 확인되었는데 IGRA 양성/미치료군에서 결핵 발생률은 10만 인년당 363.3건, IGRA 양성/치료 완료군에서는 10만 인년당 57.7건이었다(보충 표 1; available online). IGRA 양성/미치료군 대비 IGRA 양성/치료 완료군에서의 IRR은 0.16 (95% CI: 0.09–0.27)으로 잠복결핵 치료를 완료한 경우 약 84%의 예방효과를 확인하였다.

Figure 1. 국가 잠복결핵감염 검진 수검자에서의 등록 현황
TST=tuberculin skin test; IGRA=interferon-gamma release assay.

표 1국가 검진사업 수검자에서의 잠복결핵감염 상태에 따른 활동성 결핵 발생률(병역판정 대상자는 제외)

잠복결핵감염 상태	대상자 수	추적 관찰 기간 (인년)	활동성 결핵 발생 건수	결핵 발생률 (10만 인년당)	발생률 비 (95% 신뢰구간)	발생률 비 (95% 신뢰구간)
IGRA 음성	961,206	3,208,034.8	314	9.8	Reference	-
IGRA 양성/미치료	95,630	328,648.7	399	121.4	12.40 (10.67–14.43)	Reference
IGRA 양성/치료 완료	51,846	173,714.9	41	23.6	-	0.19 (0.14–0.27)
IGRA 양성/치료 중단	9,404	30,914.6	11	35.6	-	0.29 (0.15–0.53)
IGRA 양성/치료 중	1,980	4,980.1	0	0.0	-	-
IGRA 판정불가	850	2,312.1	1	43.3	4.42 (0.11–24.80)	-
IGRA 양성/치료 중 결핵 발병	32	19.7	32	-	-	-
합계	1,120,948	3,748,624.9	798	21.3	-	-

IGRA=interferon-gamma release assay..

잠복결핵감염의 자연사를 확인하기 위하여 2017년에 잠복결핵 검진을 시행한 국가 검진사업 수검자 중 IGRA 음성을 보인 72만 4,480명과 IGRA 양성/미치료자 8만 5,814명에서의 활동성 결핵 발생률을 구하였다(보충 표 2; available online). IGRA 결과를 고려하지 않았을 때, 65세 이상에서 결핵 발생률이 높았으며(134.9건/10만 명), 잠복결핵 검진일로부터 2년 이내 혹은 검진일 이후에 결핵 환자와 접촉력이 있고 접촉자 조사에서 잠복결핵감염으로 확인된 경우 결핵 발생률이 높았다(각각 1,219.5건/10만 명 및 1,730.1건/10만 명). IGRA 결과로 제시되는 인터페론 수치에 따라 0.35–0.67 IU/ml 구간을 제1 쿼터(Q1), 0.67–1.41 IU/ml 구간을 제2 쿼터(Q2), 1.41–3.33 IU/ml 구간을 제3 쿼터(Q3), 3.33-10 IU/ml 구간을 제4 쿼터(Q4)로 분류하였고, 인터페론 수치가 10 IU/ml보다 높은 경우 별도로 분류하여 IGRA 양성자를 총 5군으로 나누어 활동성 결핵 발생률을 살펴보았는데, 인터페론 수치가 올라갈수록 활동성 결핵 발생률이 높았다. 이를 다변수 Cox 비례 위험 모형으로 확인해보면, 연령과 성별, 결핵 접촉력 및 결핵 발생률을 높이는 고위험 질환의 효과를 보정하였을 때 IGRA 음성군 대비 Q1군에서는 위험비(hazard ratio)가 6.56 (95% CI: 4.29–10.03), Q2군에서는 13.38 (95% CI: 9.56–18.73), Q3군에서는 18.15 (95% CI: 13.19–24.99), Q4군에서는 31.81 (95% CI: 24.01–42.16), 인터페론 수치가 10 IU/ml 이상인 군에서는 43.51 (95% CI: 32.21–58.79)로 인터페론 수치가 증가할수록 결핵 발생 위험도가 증가하는 양상을 보였다(표 2). 이를 연령별로 층화(stratification)하여 분석하면, 20세 미만 및 20–34세군에서는 인터페론 수치의 증가에 따른 저명한 결핵 발병 위험도 증가 추세를 확인할 수 있었다(보충 표 3; available online). 이러한 추세는 35–49세 및 50–64세군에서 다소 둔화되었으며, 65세 이상 군에서는 유의한 추세를 확인할 수 없었다.

표 2잠복결핵감염의 자연사–IGRA 음성자와 IGRA 양성/미치료자에서 활동성 결핵 발생의 위험인자^a)

위험인자	단변수 분석b)			다변수 분석c)
	위험비(95% 신뢰구간)	p값		위험비(95% 신뢰구간)	p값
성별
남성	Reference			Reference
여성	0.81 (0.68–0.96)	0.017		0.96 (0.79–1.16)	0.655
연령대(세)
0–19	Reference			Reference
20–34	1.56 (1.23–1.96)	<0.001		1.04 (0.79–1.37)	0.754
35–49	1.08 (0.84–1.37)	0.555		0.36 (0.26–0.49)	<0.001
50–64	2.32 (1.83–2.94)	<0.001		0.44 (0.31–0.62)	<0.001
≥65	2.63 (1.54–4.48)	<0.001		0.36 (0.19–0.66)	0.001
IGRA 결과: 인터페론 수치d)
IGRA (–)	Reference			Reference
IGRA (+) Q1	4.91 (3.27–7.38)	<0.001		6.56 (4.29–10.03)	<0.001
IGRA (+) Q2	9.53 (7.03–12.91)	<0.001		13.38 (9.56–18.73)	<0.001
IGRA (+) Q3	12.49 (9.48–16.45)	<0.001		18.15 (13.19–24.99)	<0.001
IGRA (+) Q4	21.61 (17.21–27.12)	<0.001		31.81 (24.01–42.16)	<0.001
IGRA (+), IFN level >10 IU/ml	29.51 (23.25–37.45)	<0.001		43.51 (32.21–58.79)	<0.001
소득 수준
저소득	1.23 (0.97–1.57)	0.088
중저소득	1.36 (1.07–1.74)	0.013
중고소득	1.22 (0.94–1.58)	0.132
고소득	Reference
과거 결핵 접촉력–당시 잠복결핵감염 양성	17.42 (8.25–36.79)	<0.001		4.32 (2.03–9.22)	<0.001
의료기관 종사자(vs. 다른 집단시설 종사자 등)	1.71 (1.43–2.03)	<0.001		1.65 (1.35–2.01)	<0.001
결핵 고위험 질환
HIV	16.99 (2.38–121.40)	0.005		13.27 (1.73–102.09)	0.013
혈액암	3.36 (1.08–10.45)	0.036		2.87 (0.92–8.91)	0.068
당뇨병	1.57 (1.22–2.03)	<0.001		1.12 (0.85–1.47)	0.416
위절제술 시행	3.54 (0.88–14.20)	0.074
두경부암	1.14 (0.16–8.12)	0.895
스테로이드 장기사용(잠복결핵 검진 180일 이내)	2.94 (1.22–7.08)	0.017		2.70 (1.09–6.67)	0.032
TNF 길항제 사용(잠복결핵 검진 180일 이내)	9.38 (2.34–37.69)	0.002		9.07 (2.17–37.91)	0.003

IGRA=interferon-gamma release assay; IFN=interferon; HIV=human immunodeficiency virus; TNF=tumor necrosis factor. ^a)병역판정 대상자의 경우 IGRA 양성자만 연구에 포함되어 본 분석에서는 제외함. ^b)단변수 Cox 비례 위험 모형 분석을 시행. ^c)단변수 Cox 비례 위험 모형 분석에서 모형의 적합성에 대한 우도비 검정 결과 p값 0.05 미만으로 유의하게 나온 변수를 선택하여 다변수 Cox 비례 위험 모형 분석을 시행함. ^d)Q1: 인터페론 수치 0.35–0.67 IU/ml, Q2: 0.67–1.41 IU/ml, Q3: 1.41–3.33 IU/ml, Q4: 3.33–10 IU/ml..

잠복결핵 치료를 통한 결핵 발생 위험도 감소 효과를 확인하기 위하여 2017년 및 2018년도에 잠복결핵 검진을 시행한 국가 검진사업 수검자 중 IGRA 양성/미치료자 9만 7,688명과 IGRA 양성/치료 완료자 5만 2,764명에서 2년 누적 결핵 발생률을 연령별로 층화하여 분석하였고 NNT를 계산하였다(표 3). 한편 국가 검진사업 수검자에서 잠복결핵감염의 치료 효과를 접촉자와 비교하기 위하여 동일 기간 내에 접촉자 검진을 시행한 IGRA 양성/미치료자 1만 6,384명과 IGRA 양성/치료 완료자 1만 556명에서 같은 방식으로 NNT를 계산하였다(보충 표 4; available online). NNT는 몇 명의 잠복결핵감염자를 예방치료해야 1명의 결핵발생을 예방할 수 있는가를 계산한 것으로 표3 및 보충 표 4에서 산출된 NNT를 올림하여 인원을 서술하였다. 국가 검진사업 수검자와 접촉자에서 모두 젊은 연령 및 높은 인터페론 수치를 보이는 IGRA 양성자에서 NNT가 낮은 경향을 보였다. 35세 미만의 접촉자에서는 NNT가 낮아 인터페론 수치에 따라 13에서 51까지 계산되었으며 35세 이상 65세 미만 접촉자에서는 인터페론 수치에 따라 122에서 185까지 NNT가 확인되었다. 35세 미만의 국가 검진사업 수검자에서는 Q1군을 제외하고는 NNT가 40에서 159 정도로 접촉자에 비견될 만한 NNT를 보였다. 35세 이상 65세 미만 국가 검진사업 수검자에서는 Q1군부터 Q3군까지는 NNT가 735에서 1682 정도로 높았으며, Q4군 및 인터페론 수치 10 IU/ml 이상인 군에서는 각각 285, 277의 NNT를 확인할 수 있었다. 65세 이상의 고령에서는 접촉자와 국가 검진사업 수검자에서 모두 인터페론 수치가 높을수록 NNT가 감소하는 경향을 확인할 수 없었으며, 모든 인터페론 구간에서 젊은 연령에 비해 NNT가 높았다.

표 3잠복결핵감염의 치료 효과–국가 검진사업 수검자에서 연령 및 인터페론 수치에 따라 층화된 NNT

	IGRA 양성/미치료군			IGRA 양성/치료 완료군		위험도 차이	NNT (95% 신뢰구간)a)
	결핵 발생 건수(n)	전체 인원(n)		결핵 발생 건수(n)	전체 인원(n)
35세 미만
IFN Q1b)	15	6,578		2	4,152	0.001799	556.0 (319.4–2142.8)
IFN Q2	34	5,137		1	3,316	0.006317	158.3 (116.1–248.6)
IFN Q3	36	4,272		2	2,856	0.007727	129.4 (94.0–207.5)
IFN Q4	62	3,824		10	2,478	0.012178	82.1 (59.2–134.0)
IFN level >10 IU/ml	57	2,176		1	1,309	0.025431	39.3 (31.0–53.9)
35–64세
IFN Q1	12	13,874		2	7,397	0.000595	1,682.0 (826.0–NNH 46,267.5)
IFN Q2	28	15,099		4	8,124	0.001362	734.2 (454.4–1,911.2)
IFN Q3	30	15,915		6	8,320	0.001164	859.2 (487.6–3,612.6)
IFN Q4	60	15,979		2	8,289	0.003514	284.6 (221.3–398.7)
IFN level >10 IU/ml	40	9,990		2	5,162	0.003617	276.5 (201.4–441.1)
65세 이상
IFN Q1	2	1,006		0	275	0.001988	503.0 (210.9–NNH 1,308.1)
IFN Q2	3	1,028		0	310	0.002918	342.7 (160.9–NNH 2,637.2)
IFN Q3	1	1,094		0	309	0.000914	1,094.0 (369.7–NNH 1,140.7)
IFN Q4	2	1,054		0	280	0.001898	527.0 (221.0–NNH 1,370.3)
IFN level >10 IU/ml	2	662		0	187	0.003021	331.0 (138.9–NNH 862.4)

NNT=numbers needed to treat; IGRA=interferon-gamma release assay; IFN=interferon; NNH=numbers needed to harm. ^a)일부 세부집단에서는 위험도 차이의 95% 신뢰구간의 하단에 음수인 영역이 포함되어(즉 치료 시 결핵 발병 위험도가 증가) 이러한 세부집단에서는 NNT 계산 시 95% 신뢰구간의 상단을 NNH로 표현함. ^b)Q1: 인터페론 수치 0.35–0.67 IU/ml, Q2: 0.67–1.41 IU/ml, Q3: 1.41–3.33 IU/ml, Q4: 3.33–10 IU/ml..

국가 검진사업 수검자에서 IGRA 양성일 경우 음성에 비해 결핵 발생률이 12.4배로 증가함이 확인되었으며 잠복결핵 치료를 할 경우 약 81%의 결핵 발생 예방 효과를 보였다. IGRA 양성인 국가 검진사업 수검자에서 인터페론 수치가 높을수록 결핵 발생 위험도가 증가하는 경향을 보였으며, 이러한 경향은 젊은 연령대에서 두드러졌으나, 65세 이상의 고령에서는 이러한 경향이 확인되지 않았다. 잠복결핵 치료 효과에 있어서도 35세 미만의 젊은 국가 검진사업 수검자에서 인터페론 수치가 높을수록 낮은 NNT를 보였으며, 접촉자에 비견할 만한 치료 효과를 보였다. 35세부터 65세 미만의 국가 검진사업 수검자에서는 인터페론 수치가 높은 경우에만 접촉자에 준하는 NNT를 보였다. 고령의 국가 검진사업 수검자와 접촉자에서는 젊은 연령에 비하여 높은 NNT를 보여 젊은 연령에 비하여 치료 효과가 크지 않음을 확인할 수 있었다.

우리나라는 2010년대 이후로 결핵 발생률이 급감하고 있으며, 향후 결핵 발생률을 다른 선진국 수준으로 낮추고 이를 유지하기 위해서는 잠복결핵에 대한 검진 및 치료의 중요성이 더욱 부각되고 있다. 다른 선진국에서는 이민자에서 발생하는 결핵이 국가 결핵 관리의 가장 큰 화두인 것과 달리 현재 우리나라에서는 노인 결핵이 시급한 문제이다. 하지만 아직까지 고령층에서는 잠복결핵 치료를 활발하게 시행하고 있지는 않은데, 노인에서는 대부분 과거 수십 년 전에 일어난 결핵 감염이라 잠복결핵감염으로 진단이 되어도 실제로 활동성 결핵으로 진행할 위험이 젊은 연령층에 비하여 높지 않아 잠복결핵 치료의 이득은 적고[6], 잠복결핵 치료 시 부작용, 특히 간독성 발생 위험이 높기 때문이다[7]. 다만 우리나라는 결핵 발생률에 있어 세대 간 차이가 큰 편인데 젊은 연령층에서 결핵 발생률이 낮으며, 잠복결핵감염률도 매우 낮은 편으로, 이는 지난 30–40년 간 급격한 경제 발전을 이루어 낸 일부 동아시아 국가에서 보이는 공통적인 상황이다. 이러한 상황을 고려 시, 현재 상황에서는 노인에서 잠복결핵 검진 및 치료를 확대하는 것보다는 젊은 연령층을 결핵으로부터 보호하여 현재의 젊은 세대가 고령층이 되었을 때 고령층에서의 낮아진 결핵 발생률을 기대하는 것이 현실적으로 취할 수 있는 대안일 것이다.

우리나라는 2013년 집단시설 접촉자 검진을 확대 시행한 이후로, 산후조리원이나 어린이집, 유치원, 학교 등 주로 젊은 세대와 관련된 집단시설에서 발생한 결핵이 사회적인 이슈가 되었다. 이러한 배경에서 2016년 8월부터 결핵예방법에 따라 집단시설 종사자에 대한 선제적인 잠복결핵 검진을 시행해 오고 있다. 본 연구에서는 그동안 치료 효과가 알려진 바 없었던 집단시설 종사자 등에서도 접촉자에서와 마찬가지로 잠복결핵 치료 효과를 확인하였다는 데에 의의가 있겠다. 잠복결핵 검진이 비용 대비 최대의 효과를 내기 위해서는 대상군에서 잠복결핵 치료를 시행하지 않았을 시에 높은 결핵 발병 위험도를 보여야 하는데, 집단시설 종사자를 포함한 국가 검진사업 수검자 전체에서는 잠복결핵 검진 최우선 대상인 접촉자에 비해서 비교적 낮은 결핵 발병 위험도를 보였다. IGRA의 낮은 예측력으로 인한 비교적 낮은 발병 위험도로 인하여 불필요한 잠복결핵 치료가 발생할 수밖에 없고 이는 치료 시작률 저하로도 이어질 수 있다. 최근 개별 환자 자료를 취합한 메타 분석을 통하여 결핵 발병 위험도를 집단이 아닌, 개인별로 예측하는 점수체계를 만들어 이에 따른 결핵 발병 위험도를 보다 정교하게 예측할 수 있음을 증명하였다[8]. 특히 이 연구에서는 IGRA를 음성/양성 이분적으로 해석하는 것이 아니라 T세포 면역반응을 정량화하여 결핵 발병을 예측하는 변수로 넣었는데, 본 연구에서 국내 집단시설 종사자 등에서도 IGRA 검사 결과 제시되는 인터페론 수치가 높을수록 결핵 발병 위험도가 높고 치료 효과가 큰 것이 확인되었다. 즉 연령과 인터페론 수치에 따라 개개인에서 결핵 발생 위험도를 층화할 수 있음을 확인하였고, 이러한 치료 전략을 적용할 시 35세 미만의 집단시설 종사자 등에서는 접촉자에 비견될 만한 치료 효과를, 일부 인터페론 수치가 높은 35–65세 미만의 집단시설 종사자 등에서 접촉자에 버금가는 치료 효과를 확인할 수 있었다.

아울러 집단시설 종사자의 경우 잠복결핵 검진의 주목적은, 종사자 본인의 결핵 발병 위험도가 높기 때문이 아니라, 집단시설의 특성상 결핵 발병 시 타인에 대한 전염성, 특히 2차 결핵 발생에 대한 우려로 볼 수 있겠다. 실제로 국가 잠복결핵감염 검진사업에 참여한 집단시설 종사자 중에서 발생한 활동성 결핵 환자를 접촉자 데이터베이스와 연계하여 이를 지표로 한 접촉자들을 분석하였을 때 특히 35세 미만의 집단시설 종사자가 지표 환자일 경우 많은 집단시설 접촉자가 발생함을 확인할 수 있었다[9]. 35세 미만의 사회복지시설, 어린이집, 유치원, 학교 및 산후조리원 종사자에서 발생한 지표 결핵 26건에서 총 1,967명의 접촉자가 발생하였으며, 이들 중 2년 이내 발생할 것으로 추정된 2차 결핵 환자는 3.30명이었다. 고등학교 1학년생, 학교 밖 청소년 및 병역판정 대상자에서 발생한 120건의 지표 결핵 환자에서는 총 13,040명의 접촉자가 발생하였으며, 이들 중 2년 이내 발생할 것으로 추정된 2차 결핵 환자는 33.07명이었다. 35세 미만 의료기관 종사자에서 발생한 87건의 지표 결핵 환자에서는 총 2,920명의 접촉자가 발생하였으며 이들 중 2년 이내 발생할 것으로 추정된 2차 결핵 환자는 13.15명이었다. 집단시설 종사자와 의료기관 종사자의 경우 대상자 본인의 관점에서 잠복결핵 치료의 득과 실을 따지는 것 외에도 사회 전체적인 측면에서 2차 결핵 발생 감소에 얼마나 기여하는지에 대한 고려도 함께 필요하여[7], 향후 접촉자 데이터베이스를 통한 중장기적 관점에서 2차 결핵 발생 예방 효과를 확인하는 것이 필요하겠다.

본 연구는 전 세계적으로 유례가 없는 대규모 코호트에서 결핵 발생률 및 그 위험인자를 확인한 연구로 의의가 있지만 몇 가지 연구의 제한점이 있다. 우선 추적 기간이 평균 3.3년으로 비교적 짧아 중장기적 관점에서 잠복결핵 검진의 효과를 확인하기에는 제한적이었다. 결핵균에 감염된 지 2년 이내의 결핵 발병 위험도가 가장 높고 그 이후부터는 낮아진 발병 위험도가 지속적으로 유지되는 것으로 알려져 있는데[6], 최근 감염자가 많은 접촉자와는 달리, 국가 잠복결핵 검진 수검자 중 대다수는 최근 감염이 아닌 과거 감염으로 추정되고 있다. 따라서 이들에서 잠복결핵 검진 및 치료의 효과를 보기 위해서는 2년보다 중장기적인 관점에서 평가를 해야 할 것으로 생각된다. 다른 제한점으로는 일부 세부 집단에서는 결핵 발생 건수가 비교적 적어서 충분한 통계적 검정력을 확보할 수 없었다는 점을 들 수 있다. 특히 고령에서는 수검자 수 자체가 적고, 발생한 결핵 건수가 많지 않아 NNT 계산 시 충분한 통계적 검정력을 확보할 수 없었다. 또한 대다수 국가 잠복결핵 검진 수검자는 별다른 기저질환이 없는 건강한 상태로, 결핵 발병 고위험군 질환을 가진 수검자가 적어 해당 질환이 결핵 발병에 미치는 영향을 계산하는 데 있어 충분한 통계적 검정력을 확보할 수 없었다.

결론적으로, 기존에 잠복결핵의 치료 효과가 널리 알려진 접촉자뿐 아니라 집단시설 종사자 등에서도 잠복결핵 치료 효과를 확인할 수 있었다. 특히 IGRA 결과로 제시되는 인터페론 수치가 높을수록 결핵 발병 위험도가 높았으며 이러한 경향은 젊은 연령에서 두드러졌다. 연령과 인터페론 수치에 따라 결핵 발병 위험도를 층화하는 전략을 통하여 국가적 차원에서 보다 효율적인 잠복결핵 검진 및 치료를 수행할 수 있을 것으로 기대되며, 이러한 전략에 대한 후속 연구가 필요하겠다.

Funding Source: This work was supported by Research Program funded by Korea Disease Control and Prevention Agency (2020E310100).

Acknowledgments: None.

Ethics Statement: The present study protocol was reviewed and approved by the Institutional Review Board (IRB) of Incheon St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea (IRB No. OC19ZESE0023). Korea Disease Control and Prevention Agency collected informed consent from all participants when they were enrolled according to Tuberculosis Prevention Act.

Conflict of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Author Contributions: Conceptualization: HWK, JSM, JSK. Data curation: HWK. Formal analysis: HWK. Funding acquisition: JSK. Investigation: HWK, JSM, JSK. Methodology: HWK. Project administration: YJP, YJK, GHK, GRP. Supervision: YJP, YJK, GHK, GRP. Writing – original draft: HWK. Writing – review & editing: JSM, JSK.

Supplementary Materials

Supplementary data are available online.